Izaberite lekara i postavite pitanje

Brza pretraga

NEUROENDOKRINI TUMORI PLUĆA

Neuroendokrini tumori (NET) su grupa neobičnih, retkih tumora koji nastaju iz tzv. neuroendokrinih ćelija. Kao i u slučaju drugih vrsta kancera, ukoliko u neuroendokrinim ćelijama nastanu promene koje dovedu do njihovog nekontrolisanog rasta i umnožavanja, dolazi do nastanka abnormalne tkivne mase i tako nastaje NET. Prva neobičnost NET je u tome da su neuroendokrine ćelije prisutne u praktično svim delovima tela, tako da i NET mogu nastati bilo gde u organizmu, ali najčešće u digestivnom traktu i plućima. Druga neobičnost je to što neuroendokrine ćelije imaju sposobnost stvaranja velikog broja peptida i hormona, pa je povremeno deo kliničke slike i sindrom koji je posledica suviška ovih peptida/hormona. Još jedna neobičnost je i to što ovi tumori najčešće imaju spor rast i razvoj, pa se dugo smatralo da su dobroćudni i da nikada ne daju metastaze. Iz tog perioda je i termin karcinoid (sličan karcinomu) koji se danas još uvek koristi u slučaju plućnih NET, iako se zna da mogućnost metastaziranja postoji i kod tumora sa izrazito sporim rastom. Dodatno, povremeno su NET posledica greške u određenom genu, tada su nasledni i mogu biti udruženi sa drugim tumorima endokrinog sistema.

Neuroendokrini tumori pluća mogu da nastanu u bilo kom životnom dobu, ali je prosečno vreme nastanka između 4. i 6. dekade života. Kao u slučaju drugih NET, neuroendokrini tumori pluća imaju tendenciju sporijeg rasta nego druge vrste tumora pluća. Takođe, veliki broj NET pluća nije udružen sa pušenjem, poznatim faktorom rizika većine drugih karcinoma pluća. Na osnovu patohistoloških odlika, biološkog ponašanja i prognoze, svi plućni NET su podeljeni u 4 osnovne grupe: tipični karcinoidi (TC), atipični karcinoidi (AC), krupnoćelijski neuroendokrini karcinomi (large cell neuroendocrine carcinoma – LCNEC) i sitnoćelijski karcinomi pluća (small cell lung carcinoma – SCLC). Podela je prvenstveno zasnovana na diferentovanosti: TC i AC su dobro diferentovani, a LCNEC i SCLC su slabo diferentovani. Iz diferentovanosti proističu i biološko ponašanje i prognoza, koji su značajno povoljniji u slučaju dobro diferentovanih NET pluća, koji se po pravilu sporo razvijaju, mogu biti benigni i mogu biti i izlečeni operacijom. Međutim, pravilo je da se svi pacijenti sa NET pluća prate doživotno, bez obzira na to da li pacijent aktuelno ima ili nema znakove bolesti.

Određeni broj pacijenata sa NET pluća nema nikakve simptome, i tumor se otkrije slučajno kada se neki od vizualizacionih pregleda uradi zbog nekog drugog razloga. Ukoliko su simptomi prisutni, vezani su za obstrukciju disajnih puteva i eventualne komplikacije u vidu infekcija: promuklost, kašalj, zviždanje u grudima, ponavljane upale pluća, bol prilikom udaha, otežano disanje. Povremeno su prisutne i nespecifične tegobe: slabost, mučnina, gubitak u težini, noćno znojenje. Hormonski sindromi su ređi kod plućnih NET nego kod digestivnih NET. Najčešće se sreću Kušingov sindrom (posledica prekomernog lučenja kortizola) i karcinoidni sindrom (posledica prekomernog stvaranja metabolita serotonina i histamina). U ovim situacijama pacijenti primećuju značajno dobijanje u težini, gubitak mišićne mase, lako izlaženje modrica, pojavu strija, gubitak snage (Kušingov sindrom), odnosno pojavu crvenjena u licu (karcinoidni sindrom). Sa manjom učestalošću su mogući i drugi hormonski sindromi (na primer akromegalija), a neki od njih mogu da budu i živogno ugrožavajući zbog provociranja teških elektrolitnih disbalansa – na primer sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH – dovodi do niske vrednosti natrijuma) ili situacija prekomernog lučenja hormona sličnog paratiroidnom hormonu (PTHrP – dovodi do visoke vrednosti kalcijuma). U slučaju da se radi o naslednoj formi tumora, onda je on deo sindroma multiple endokrine neoplazije tipa 1 (MEN1).

Postavljanje dijagnoze NET pluća podrazumeva i standardne i specifične onkološke metode. Preko 40% NET pluća može biti uočeno na običnom rentgenskom snimku pluća. Standard je kompjuterizovana tomografija (CT) pluća, jer omogućava trodimenzionalnu sliku, pozicioniranje tumora unutar struktura pluća, procenu njegove veličine i eventualno postojanje metastaza, npr. u limfnim čvorovima ili udaljenim delovima tela; ovaj pregled se koristi i tokom lečenja radi praćenja efekata terapije. Specifičnost vizualizacione dijagnostike NET su metode nuklearne medicine. Scintigrafija somatostatinskih receptora (Octreoscan®) koristi svojstvo dobro diferentovanih NET da ispoljavaju somatostatinske receptore, pa se ovom metodom mogu ne samo detektovati NET i njihove metastaze, već se otvara i mogućnost terapijske primene somatostatinskih analoga. U poslednje vreme je korišćenje pozicione emisione tomografije (PET) preuzelo primat u dijagnostici NET, i to 68Ga-PET/CT sa somatostatinskim analozima u slučaju dobro diferentovanih, a 18FDG-PET/CT u slučaju slabo diferentovanih NET.

Laboratorijske analize podrazumevaju određivanje nivoa tumorskog markera specifičnog za NET bilo kog porekla, a to je hromogranin A (CgA). U slučaju slabo diferentovanih NET pluća, proverava se i nivo markera neuron specifična enolaza (NSE). Postojanje kliničke sumnje na neki od hormonskih sindroma podrazumeva i laboratorijsku potvrdu određivanjem nivoa: kortizola i adrenokortikotropnog hormona – ACTH (Kušingov sindrom), kalcijuma i paratiroidnog hormona – PTH (sindrom humoralne hiperkalcemije), natrijuma i osmolalnosti seruma i urina (SIADH), hormona rasta i insulinu sličnog faktora rasta 1 – IGF1 (akromegalija), 5-hidroksi indol sirćetne kiseline (5-HIAA) i serotonina (karcinoidni sindrom). Svim pacijentima se rade i rutinske biohemijske analize, sa posebnim osvrtom na nivo šećera u krvi i parametre krvne slike i funkcije jetre i bubrega. Ukoliko postoji sumnja na naslednu formu bolesti, uzima se i uzorak krvi za genetičku analizu (gen za MEN1).

Zlatni standard dijagnostike je patohistološka analiza uzorka tumorskog tkiva bilo dobijenog biopsijom tokom bronhoskopije, bilo tokom operacije. Patohistologija omogućava potvrdu neuroendokrine diferencijacije, a zatim i procenu biološkog ponašanja datog tumora, što opredeljuje vrstu terapije i omogućava davanje prognoze.

Lečenje svakog NET pluća je individualizovano naspram tipa i lokalizacije tumora, a i naspram opšteg stanja samog pacijenta. Terapija izbora je operativno lečenje u svim situacijama kada je to moguće, i nosi mogućnost kompletnog izlečenja. U slučaju perzistentne ili metastatske bolesti, prva linija lečenja dobro diferentnovanih plućnih NET su somatostatinski analozi. Inicijalno razvijani kao sintetske verzije somatostatina, hormona koji inhibira lučenje različitih hormona i peptida iz unutrašnjih organa, ovi lekovi ne samo da smanjuju lučenje hormonskih produkata iz NET pluća, već utiču i na zaustavljanje rasta tumora. Kandidati su oni pacijenti koji imaju pozitivan nalaz octreoscan-a ili 68Ga-PET/CT pregleda. Druga linija terapije ovih pacijenata koristi identično svojstvo tumorskih ćelija (ekspresija somatostatinskih receptora) i podrazumeva primenu somatostatinskih analoga koji su obeleženi radioaktivnim supstancama – PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy – Radionuklidna terapija peptidnih receptora). Najzanimljivija osobina ova dva vida lečenja je to što su fokusirana na same neuroendokrine tumorske ćelije, čime se omogućava da najveće dejstvo bude na nivou samog tumora, a da se minimalizuju sistemska neželjena dejstva.

Još jedna vrsta ciljane tumorske terapije dobija sve veći značaj u lečenju NET, a to su lekovi koji deluju na mehanizame rasta i širenja tumorskih ćelija. Jedan od lekova koji deluju na zaustavljanje tumorskog rasta je everolimus, lek iz grupe tzv. mTOR inhibitora. Već široko u upotrebi za lečenje pankreasnih NET, odnedavno se koristi i u lečenju plućnih NET sa dobrim rezultatima, naročito ukoliko se primenjuje u kombinaciji sa somatostatinskim analogom. Jedna od prednosti ovog leka je i to što se radi o tabletama, tj. o peroralnoj terapiji. U perspektivi se može očekivati primena i drugih lekova sličnih mehanizama, kao što su lekovi koji blokiraju angiogenezu (nastanak novih krvnih sudova tumora), a koji se već primenjuju u lečenju drugih NET.

Citostatska hemioterapija je rezervisana samo za slabo diferentovane plućne NET. Ova terapija sa sistemskim efektom efikasno deluje na ove tumore, ali po cenu sistemskih neželjenih efekata, što je jedna od najvećih mana ove vrste terapije. Najčešće korišćeni protokol je kombinacija etopozida i cisplatine, a u poslednje vreme temozolomide. Posebna vrsta primene citostatskih lekova u slučaju izolovanog prisustva inoperabilnih metastaza u jetri je hemoembolizacija jetre citostatikom, uz korišćenje mikrosfera ili jodnog uljanog kontrasta. Lek se primenjuje preko katetera postavljenog u desnu preponu direktno preko arterije koja ishranjuje jetru, fokusirajući na taj način dejstvo leka, a uz minimalizovanje sistemskih neželjenih efekata. Inoperabilne metastaze jetre se mogu lečiti i primenom metode koja se zove radiofrekventna ablacija (RFA), a tokom koje se tumorske ćelije ubijaju stvaranjem visoke temperature direktno na mestu metastaze, putem električne struje.

Bez obzira na metodu lečenja, važno je da pacijenti sa plućnim NET budu redovno praćeni, čak i slučaju da u tom trenutku nema znakova bolesti. Nega, lečenje i praćenje pacijenata sa NET zahteva multidisciplinarni tim, a s obzirom da se radi o retkim tumorima, neophodno je da ovi pacijenti budu lečeni u visoko specijalizovanim centrima.



 

Ass.Dr Bojana Popovic

Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma

Klinicki Centar Srbije