Aarskog sindrom – simptomi, dijagnostika, lečenje

Aarskog oboljenja

Aarskog-Scott-ov sindrom

AAS

faciodigitogenitalni sindrom

faciogenitalna displazija

FGDI

Scott Aarskog sindrom

 

Aarskog sindrom je retko genetsko stanje koje karakteriše kratak rast i višestruke abnormalnosti lica, udova i genitalija. Pored toga, ponekad mogu biti prisutne i neke vrste kognitivnih poremećaja. Do sada je FGD1 gen na Ks hromozomu jedini gen za koji se zna da je povezan sa Aarskog sindromom.

 

Aarskog sindrom prevashodno pogađa muškarce. Kod obolelih dečaka ispoljava se karakterističan skup poremećaja lica, skeleta i genitalija. Klinički znakovi mogu varirati od osobe do osobe (klinička heterogenost), čak i unutar porodica. Mužjaci sa Aarskog sindromom često imaju zaobljeno lice sa širokim čelom. Dodatne karakteristične crte lica uključuju široko razmaknute oči (očni hipertelorizam), uvijene očne kapke (ptoza) očnih kapaka, nagnute naklone očnih kapaka (palpebralne pukotine), mali nos sa nosnicama koje su ispružene prema naprijed (prednja noga), nerazvijenu gornju vilicu (maksilarna) hipoplazija) i vrhunac udovice. Pogođene jedinke takođe mogu imati nenormalno dug utor u gornjoj usni (filtri) i širok nosni most.

 

Ova deca takođe mogu imati razne nepravilnosti koje utiču na uši i zube. Poremećaji ušiju uključuju usne uši sa slabim podešavanjem i zadebljanim, „mesnatim“ ušnim ustima. Poremećaji zuba uključuju nestale zube pri rođenju, odloženu erupciju zuba i nerazvijenost tvrdog spoljašnjeg pokrivača (hipoplazija cakline).

 

Aarskog sindrom je u osnovi skeletna displazija, a pogođeni mužjaci razvijaju karakteristične malformacije skeletnog sistema, uključujući nesrazmerno kratak rast; široke, kratke ruke i noge; kratki, tvrdoglavi prsti (brahidektilija) sa trajnom fiksacijom petog prsta u savijenom položaju (klinodaktilija); nenormalno proširivi zglobovi prsta; i široka ravna stopala sa gomoljastim nožnim prstima. Pored toga, pogođeni pojedinci mogu imati popucali grudni koš (pectus ekcavatum), izbočenje delova debelog creva kroz abnormalni otvor u mišićnoj sluznici trbušne šupljine (ingvinalna hernija) i istaknuti pupak (pupkovinu). Pojedinci sa Aarskog sindromom mogu imati poremećaje kičme, poput nepotpunog zatvaranja kostiju kičmenog stuba (spina bifida occulta),

 

Znak koji pomaže da se postavi dijagnoza kod muškaraca sa Aarskog sindromom su genitalne abnormalnosti, uključujući karakteristične nenormalne pregibe kože koji se protežu oko baze penisa („šala“ skrotum) i / ili neuspeh jednog ili oba testisa da spustiti se u skrotum (kriptorhidizam). Pored toga, otvor za mokraću (mesus) može se nalaziti na donjoj strani penisa (hipospadija), a skrotum se može činiti razcepljenim ili podeljenim (dvofilna skrotum).

 

Intelektualni invaliditet opisan je kod nekih obolelih dečaka, ali nije konzistentna karakteristika poremećaja. Pogođeni pojedinci mogu imati niz blagih poteškoća u učenju i / ili poremećaja u ponašanju: pogođena deca mogu da pokažu zastoj u razvoju tokom dojenja, hiperaktivnost, deficit pažnje, impulsivnost i protivljenje. Takođe je opisano neuspeh u dobijanju težine i rast očekivanom brzinom (neuspeh u napredovanju) i razvoj hroničnih respiratornih infekcija.

 

Dodatni spektar znakova i / ili simptoma može se pojaviti rjeđe, uključujući urođene srčane mane; nenormalna zakrivljenost kičme (skolioza); dodatni pari rebara; nepotpuno zatvaranje krova usta (rascjep nepca) i / ili vertikalni utor u gornjoj usni (rascjep usne); blaga mrena prstiju; i kratak vrat sa ili bez remena. Mogu biti prisutne dodatne nepravilnosti oka, uključujući ukrštene oči (strabizam), dalekovidnost (hiperopija) i paralizu određenih očnih mišića (oftalmoplegija).

 

Iako je Aarskog sindrom klinički i genetski heterogeno stanje, najbolje okarakterisani oblik poremećaja nasleđuje se kao Ks-vezan oblik, a prouzrokovan promenama (mutacijama) gena FGD1 . Aarskog sindrom prevashodno pogađa muškarce. Međutim, žene koje nose jednu kopiju mutacije gena FGD1 (heterozigotes) mogu pokazati neke od simptoma povezanih sa poremećajem. Mutacije gena FGD1 identifikovane su u oko 22% muškaraca koji su pogođeni, pa je verovatno da i drugi geni koji još nisu identifikovani takođe mogu biti povezani sa ovim stanjem.

 

Recesivni genetski poremećaji povezani sa Ks su stanja izazvana mutacijama u genu koji se nalazi na Ks hromozomu. Žene imaju dva Ks hromozoma, ali jedan od Ks hromozoma je „isključen“ da popravi neravnotežu doze i gotovo svi geni na tom hromozomu se utišaju (inaktiviraju) kroz proces definisan kao inaktivacija Ks-hromozoma. Žene koje imaju bolest koja uzrokuje mutaciju na jednom od njihovih Ks hromozoma su nosioci tog poremećaja. Žene noseće obično ne pokazuju simptome poremećaja, jer je obično Ks hromozom sa nenormalnim genom koji se „utišava“. Mužjaci imaju samo jedan Ks hromozom i ako naslede Ks hromozom koji sadrži gen bolesti, oni će razviti bolest. Muškarci sa poremećajem vezanim za Ks preneće gen bolesti svim svojim ćerkama, ko će biti nosioci osobine (obavezni prevoznici). Mužjaci ne mogu prenijeti svojstva vezana za Ks zbog svojih sinova, jer oni uvijek prenose svoj I hromosom umjesto svog Ks hromozoma na muško potomstvo. Žene koje nose Ks-vezan poremećaj imaju 25% šanse da tokom svake trudnoće rode ćerku nosačicu (poput sebe), 25% šanse da imaju ćerku koja nije nosilac, 25% šanse da imaju sina obolelog od bolesti i 25% šanse da imaju sina koji nije pogođen.

 

Otprilike 50 izveštaja o Aarskog sindromu koji su potvrđeni identifikacijom mutacije gena FGD1 objavljeni su širom sveta. Međutim, moguće je da neka blago pogođena deca mogu biti nepriznata, što otežava utvrđivanje prave učestalosti ovog stanja u opštoj populaciji. Procenjena populacijska prevalenca Aarskog sindroma jednaka je ili nešto niža od 1 / 25,000.

 

Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima Aarskog sindroma. Poređenja mogu biti korisna za diferencijalnu dijagnozu:

 

Noonanov sindrom relativno je čest genetski poremećaj koji karakteriše kratak rast, dismorfne crte lica i urođene srčane bolesti. Poremećaj karakteriše širok spektar simptoma i fizičkih karakteristika koje se uvelike razlikuju u rasponu i težini. Kod mnogih pogođenih osoba povezane pridružene nepravilnosti uključuju izrazit izgled lica; široki ili mrežasti vrat; niska zadnja linija kose; tipična deformacija grudi i kratkog stasa. Karakteristične nepravilnosti glave i lica (kraniofacijalna) oblast mogu obuhvatati široko postavljene oči (očni hipertelorizam); kožni nabori koji mogu pokriti unutrašnje kutove očiju (epiktalni nabori); popuštanje gornjih kapaka (ptosis); mala vilica (mikrognacija); depresivni nosni koren; kratak nos sa širokom bazom; nisko postavljene stražnje rotirane uši (peteljke). Obično su prisutne i karakteristične skeletne malformacije, kao što su abnormalnosti dojke (sternuma), zakrivljenost kičme (kifoza i / ili skolioza), kao i odstupanje laktova prema van (cubitus valgus). Mnoga novorođenčad sa Noonanovim sindromom takođe ima srčane (srčane) mane, poput opstrukcije pravilnog protoka krvi iz donje desne komore srca u pluća (plućna valvularna stenoza). Dodatne nepravilnosti mogu obuhvatati nepravilnosti određenih krvnih i limfnih sudova, nedostatak zgrušavanja krvi i trombocita, teškoće u učenju ili blagu intelektualnu onesposobljenost, neuspeh testisa da se spusti u skrotum (kriptorhidizam) do prve godine života kod obolelih muškaraca i / ili drugi simptomi i nalazi. Noonanov sindrom je genetski heterogeno stanje koje može biti uzrokovano mutacijama u velikom broju gena,PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1, NRAS, RIT1 i SOS2 (Za više informacija o ovom poremećaju, izaberite „Noonan“ kao pojam za pretraživanje u bazi podataka o retkim bolestima.)

 

Robinov sindrom je redak genetski poremećaj koji se nasleđuje i kao dominantna i recesivna osobina, a karakteriše ga blagi do umereni kratki rast zbog kašnjenja rasta nakon rođenja (postnatalna retardacija rasta); karakteristične abnormalnosti glave i lica (kraniofacijalne) regije; dodatne skelete; i / ili genitalne nepravilnosti. Lice bebe sa Robinov sindromom podsećaju na fetus star osam nedelja; U medicinskoj literaturi ovo se stanje često naziva „fetalno lice“. Karakteristične kraniofacijalne osobine mogu obuhvatati nenormalno veliku glavu (makrocefaliju) sa ispupčenim čelom (čeono bočanje); široko razmaknute oči (očni hipertelorizam) koji su nenormalno istaknuti; mali, okrenut nos sa nosnicama koje su ispružene prema naprijed (prednja vrata); i / ili potonuo (depresivan) nosni most. Malformacije skeleta mogu uključivati kosti podlaktice (radijus i ulnatu) koje su neobično kratke (brahimelija podlaktice), nenormalno kratke prste i nožne prste, trajnu fiksaciju petog prsta u savijenom položaju (klinodaktiliju), neobično male ruke sa širokim palcima, malformacije rebra, nenormalna zakrivljenost kičme (skolioza) i / ili nerazvijenost jedne strane kosti u srednjem (torakalnom) delu kičmenog stuba (hemivertebrae). Genitalne nepravilnosti povezane sa Robinov sindromom mogu uključivati abnormalno mali penis (mikropenis) i neuspeh testisa da se spusti u skrotum (kriptorhidizam) kod obolelih muškaraca i nerazvijenost (hipoplazija) klitorisa i spoljne, izdužene nabore kože sa obe strane vaginalnog otvora (labia majora) kod zahvaćenih ženki. Raspon i težina simptoma razlikuju se od slučaja do slučaja. Robinov sindrom je genetski heterogeno stanje koje može biti uzrokovano mutacijama u različitim genima, kao što suVNT5A, ROR2, DVL3 i DVL1 (Za više informacija o ovom poremećaju, izaberite „Robinov“ kao pojam za pretraživanje u bazi podataka o retkim bolestima.)

 

„LEOPARD“, akronim za karakteristične abnormalnosti povezane sa poremećajem, označava (L) entigine, više crnih ili tamno smeđih „fleckling“ fleka na koži; (E) oštećenja lektrokardiografske provodljivosti, abnormalnosti električne aktivnosti – i koordinaciju pravilnih kontrakcija – srca; (0) kularin hipertelorizam, široko razmaknutih očiju; (P) ulmonarna stenoza, opstrukcija normalnog odliva krvi iz donje desne komore (ventrikula) srca; (A) oštećenja genitalija; (R) etardirani rast što rezultira kratkim rastom; i (D) oholost ili gubitak sluha zbog neispravnosti unutrašnjeg uha (senzorineuralna gluhoća). Neki pojedinci sa LEOPARD sindromom mogu takođe pokazati blagu mentalnu retardaciju, poteškoće u govoru i / ili, u nekim slučajevima, dodatne fizičke abnormalnosti. U većini slučajeva, Čini se da se LEOPARD sindrom javlja slučajno iz nepoznatih razloga (sporadično). Međutim, u drugim slučajevima se smatra da se poremećaj nasleđuje kao autosomno dominantno svojstvo. LEOPARD sindrom je genetski heterogeno stanje koje može biti uzrokovano mutacijama u različitim genima, kao što suRAF1, BRAF i PTPN11 (Za više informacija o ovom poremećaju, izaberite „LEOPARD“ kao pojam za pretraživanje u bazi podataka o retkim bolestima.)

 

Dijagnoza Aarskog sindroma može se razmotriti na osnovu temeljne kliničke procene, detaljne anamneze o pacijentu i porodici i identifikovanja karakterističnih nalaza. Za potvrdu dijagnoze dostupno je molekularno genetičko testiranje mutacija gena FGD1 . Ako mutacija gena FGD1 nije identifikovana, može se predložiti molekularno genetičko testiranje gena povezanih sa sličnim uslovima, poput gena ROR2 i VNT5A povezanih sa Robinov sindromom.

 

Aarskog sindroma usmereno je na specifične simptome koji su očigledni kod svakog pojedinca. Za lečenje mogu biti potrebni koordinirani napori tima specijalista. Pedijatri, hirurzi, kardiolozi, stomatološki specijalisti, govorni patolozi, specijalisti koji procenjuju i leče probleme sa sluhom (audiolozi), specijalisti oka i drugi zdravstveni radnici možda će morati sistematski i sveobuhvatno planirati lečenje obolelog deteta.

 

Hirurgija može biti potrebna za lečenje specifičnih kongenitalnih ili strukturnih malformacija koje su ponekad povezane sa Aarskog sindromom (hipospadija, ingvinalna ili pupčana hernija, kriptorhidizam, neobično teške kraniofacijalne osobine). Pojedinci sa Aarskog sindromom trebali bi dobiti kompletne očne i stomatološke pretrage. Izveštava se da tretman hormonom rasta povećava visinu kod neke dece, ali potrebna je potvrda da bi se utvrdilo odgovarajuće upravljanje i očekivanja za odgovor. Za moguće neurorazvojne simptome može se navesti neuropsihijatrijska procena i unos. Ostalo lečenje je simptomatsko i podržavajuće.

 

Savetiranim pojedincima i njihovim porodicama preporučuje se genetsko savetovanje radi razjašnjenja genetskih i kliničkih karakteristika, nasledstva i ponovnog rizika stanja u njihovim porodicama.