Klasični radovi Paulinga 1949. godine pokazali su da su bolesti uzrokovane poremećenom funkcijom hemoglobina vezane zanjegovporemećaj aminokiselinske strukture. Molekul hemoglobina pokazivao je nenormalnu pokretljivost u električnom polju. Godine 1957. pokazano je da molekulsku suštinu anomalije hemoglobina u anemiji ,,srpastih“ eritrocita (naslednoj drepanocitozi) čini izmena valina glutaminskom kiselinom na 6. poziciji beta-lanca hemoglobina. Do sada je opisano oko 500 patoloških hemoglobinskih varijanti. Samo jedna trećina ,,mutantnih“ hemoglobina ima fenotipske manifestacije u klinici.
Hemoglohinopatije Etiopatogeneza
Globinske subjedinice hemoglobina kodirane su genima koji su locirani na hromosomima 11 (beta i gama-geni) i 16 (alfa-geni). Globinski geni koji su fonkcionalni u embrionima nalaze se na istim hromosomima. Mutacije gena za beta-lance hemoglobina izazivaju najčešće hemoglobinopatije S, C i E. Ako bolesnik nasledi patološke gene za globin od oba roditelja, onda se radi o dvostrukom heterozigotu (bolest hemoglobina SC). I geni za beta-talasemiju nalaze se na beta-lancu DNK sekvence globina.
Zato bolesnik ne može istovremeno da ima i beta-talasemiju i hemoglobinopatiju beta-lanca globina, već samo jednu od ove dve molekulske bolesti. Hemoglobinopatije praćene ,,usrpljavanjem“ eritrocita dvostruka su heterozigotna stanja ih homozigoti: HbSS, HbSC ili S-beta-talasemija. Osobe s pomenutom genetskom dispozicijom imaju klinički značajne anomalije.
Nestabilni hemoglobini ili geni za hemoglobin koji menjaju afinitet molekula hemoglobina za kiseonik javljaju se samo kod heterozigota. Homozigoti s ovim poremećajima umiru in utero. U preko 90% svih anomalnih hemoglobina uzrok bolesti je mutacija samo jednog nukleozida.
Kod drugih varijanti hemoglobinopatija uzrok je nehomologni ,,krosover“ topološki bliskih i sekvencijski sličnih, tj. ontogenezno srodnih gena delta i beta-globina (hemoglobini Lepore). Ove anomalije gena koje nastaju u mejozi stvaraju fuzione gene (slično fiizionim onkogenima kod malignih hemopatija) koji su fiinkcijski nenormalni.
Mikrodelecija globinskog gena izvesnih patoloških hemoglobina je uzrok bolesti.
