„Nema većeg razočarenja za hirurga nego kada se posle dobro i adekvatno urađene hirurške intervencije javi recidiv marginalnog ulkusa“ stoji u sentenci naznake opisa koji su dali Zollinger i Ellison i koja se danas naziva njihovim imenima.
Etiologija i patogeneza. „Nema većeg razočarenja za hirurga nego kada se posle dobro i adekvatno urađene hirurške intervencije javi recidiv marginalnog ulkusa“ stoji u sentenci naznake opisa koji su dali Zollinger i Ellison i koja se danas naziva njihovim imenima. Benigna ulceracija proksimalnog dela jejunuma udružena sa ekstremno visokim vrednostima HCL, izazvana adenomom ne-beta-ćelija pankreasa, bilaje nalaz opisankod dvapacijentakojima je urađena totalna gastrektomija radi lečenja teške ulkusne bolesti. Mada je i ranije bilo opisa sličnog kliničkog stanja, Zollinger i EUison su postavili hipotezu da je ovaj khnički entitet izazvan produkcijom posebne humoralne materije, koja izaziva gastričnu kiselu hipersekreciju, dovodeći do opisanih promena.
Prvobitna istraživanja su pokazala da se najveći broj tumora (gastrinoma) lokalizuje u pankreasu. Modeme dijagnostičke studije ukazuju na njihovu ekstrapankreatičnu i ekstraintestinalnu lokalizaciju. Najčešće ekstrapankreatično mesto lokalizacije gastrinoma je duodenum (15% gastrinoma). Dmga česta ekstrapankreatična mesta lokalizacije gastrinoma su želudac, kosti, ovarijumi, jetra i limfhi čvorovi (do 10%). Više od 50% gastrinoma kada se otkriju su maligni. Multipni tumori i metastatske lezije su prisutne u 30-50% pacijenata u vreme postavljanja dijagnoze.
U 20-25% pacij enata sa Z-E sindromom, gastrinom je udružen sa multipnom endokrinomneoplazijom tip I (MENI), kojapredstavlja autosomno dominantno oboljenje. Pacijent sa MENI može imati hiperplaziju, adenom, ih karcinom paratireoidnih žlezda, pankreasnih ostrvaca, i hipofize. Hiperparatireoidizam je prisutan u 87% pacijenata sa MENI sindromom, a kod polovine ovih pacijenata javlja se gastrinom. Gastrinomi mogu da sekretuju ACTH, glukagon, melanostimulirajući MSH, paratireoidni hormon, STH, rilizing STH, insulin, pankreasni pohpeptid (PP), i vazoaktivni intestinalni peptid (VIP). Ova kombinacija predstavlja visoki rizik mahgne alteracije gastrinoma udruženog sa MEN I, gde je Cushingov sindrom rezultat oslobađanja ACTH iz tumora hipofize. Takođe, poznato je da 1/3 pacijenata sa gastrinomima ima povećane serumske vrednosti pankreasnog polipeptida (PP).
Klinička slika. U 90-95% pacijenata sa gastrinomom dolazi do nastajanja ulkusa gastrointestinalnog sistema zbog hipersekrecije HCL. Najvažniji znak ove bolesti je tipičan peptički ulkus sa fulminantnim simptomima koji su progresivni i perzistentni i veoma loše odgovaraju na običan medikalni i hirurški tretman. Ulkusi su solitami ili multipni, lokalizovani u bulbusu duodenuma, donjem delu duodenmna i u jejunumu. Peptički ulkus je refrakteran na standardnu medikamentnu terapiju. Recidivantni ulkus na želucu, posle hirurške intervencije, dijareja, perforacije ili krvarenje, mogu ukazivati na postoj anj e Z-E sindroma.
Pored simptoma peptičkog ulkusa, osnovnu kliničku simptomatologiju Z-E sindroma čini dijareja. Patogeneza dijareje je dosta kompleksna, a njena zavisnost od hipersekrecije želudačne kiseline dokazuje se indirektno, kliničkim poboljšanjem posle kontinuirane gastrične sukcije ili posle inhibicije želudačne kisele sekrecije. Nekoliko litara kiseline koja se izluči dnevno u duodenumu dovodi do smanjenja pH (od 1 do 3) što uzrokuje inaktivaciju pankreasnih enzima, steatoreu i malapsorpciju. S obzirom na to da su žučne kiseline nesolubilne, u kiselom miljeu dolazi do malapsorpcije vitamina B12 i dragih liposolubilnih vitamina. Sekretoma dijareja u ovom sindromu može biti izazvana i lučenjem vazomotomog intestinalnog peptida (VIP).
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Osnovna karakteristika Z-E sindroma j e prisustvo hipergastrinemije. Svi pacijenti sa gastrinomom imaju nivo gastrina u seramu natašte veći od 150 pg/ml (opisane su vrednosti veće od 100 000 pg/ml). Ipak se smatra da hipergastrinemija veća od 1 000 pg/ml klinički ukazuje na prisustvo Z-E sindroma. Povećanje nivoa serumskog gastrina sreće se i u dragim kliničkim stanjima, a najčešće je praćeno gastričnom atrofijom, u pacijenata sa pemicioznom anemijom. Hronični atrofični gastritis i karcinom želuca su stanja koja su, takođe, udružena sa hipergastrinemijom. Ona se takođe može sresti u pacijenata sa feohromocitomom, reumatoidnim artritisom, diabetes mellitusom, vitiligom, gastroparezom, stenozom pilorasa, renalnom insuficijencijom, zaostalim antramom nakon želudačne resekcije i u sinđromu kratkog creva.
Da bismo razlikovali pojedine uzroke hipergastrinemije, koristimo provokativne testove za određivanje gastrinemije. Najprihvatljiviji su: sekretinski test, kalcijumski test i test obrokom. Sekretinski test se sprovodi veoma jednostavno, i to najčešće kod pacijenata sa dijagnozom Z-E sindroma. Isenberg i saradnici su pokazali da sekretin inhibiše sekreciju HCL, a povećava nivo serumskog gastrina kod pacijenata sa Z-E sindromom. Kako sekretin nema stimulativni efekat na oslobađanje gastrina u zdravih osoba, odgovor koji se dobija kod pacijenata sa gastrinomom smatra se paradoksalnim odgovorom. Standardni sekretinski test se izvodi na taj način što se 2 fig/kg sekretina daje u bolusnoj infuziji. Nivo serumskog gastrina određuje se 10 i 15 minuta pre infuzije, a potom na 2, 5,10,15,20 i 30 minuta posle datog infuzionog bolusa. Kod više od 90% pacijenata sa gastrinomom 15 minuta posle davanja sekretina javlja se porast serumskog gastrina. Pozitivan provokativni sekretinski test uključuje u vrednosti serumskog gastrina više od 100 do 200 pg/ml, ili više od 50% od početnih bazalnih vrednosti gastrinemije. Ipak se smatra da je test pozitivan kada je nivo serumskog gastrina, posle stimulacije sekretinom, veći od 200 pg/kg od bazalnih vrednosti gastrina pre testa stimulacije.
Gastrinski provokativni test, upotrebom kalcijumske infuzije, ređe se provodi u dijagnozi Z-E sindroma. Kalcijum-glukonat u koncentraciji od 5 mg/kg/h daje se pacijentu tokom 3 sata putem infuzije, a uzorci za određivanje nivoa seramskog gastrina kupe se na svakih 30 minuta. Više od 80% pacijenata sa gastrinomom ima nivo serumskog gastrina veći od 400 pg/ml, u toku tročasovne kalcijumske infuzije. Ovaj test je mnogo manje osetljiv i manje specifičan od sekretinskog testa, jer se hipergastrinemija na ovaj način može izazvati u pacijenata sa hiperplazijom G-ćelija antralne mukoze želuca.
Provokativni test obrok u određivanju nivoa serumskog gastrina je treći test kojim se može razlikovati hiperplazija i hiperfunkcija G-ćelija od pankreasnog gastrinoma. Postprandijalni porast serumskog gastrina je karakterističan za hiperplaziju Ui hiperfiinkciju G-ćehja. U 50% pacijenata sa Z-E sindromom postprandijalni povećani nivo serumskog gastiina takođe je moguće detektovati, ali on retko prelazi 50% bazalnlh vrednosti pre prandijalne gastrinemije.
Fiziološki hipergastrinemija povećava lučenje HCL, pa je stoga bazalna želudačna sekrecija (BAO) sa Z-E sindromom veća od 15 mEq/h, u 90% slučajeva. Značajno je naglasiti, međutrm, da 12% pacijenata sa duodenalnim ulkusom ima vrednosti BAO veće od 5 mEq, pa je zbog toga u dijagnozi ovog oboljenja neophodno odrediti maksimalan poststimulacioni odgovor lučenja HCL (MAO). S obzirom na to da pacijenti sa gastrinomom maksimalno luče HCL u bazalnim uslovima, njihov odgovor na davanje sekretagoga (Pentagastrin) je smanjen. Ukoliko je BAO/MAO veći od 0,6 može se posumnjati na Z-E sindrom, ali vrednosti manje od 0,6 ne isključuju njegovo postojanje.
Znači, ne postoji jedinstven test čija osetljivost i specifičnost mogu sa sigumošću da potvrde postojanje Z-E sindroma, ali su nalazi da je nivo serumskog gastrina natašte veći od 1000 pg/ml i vrednosti bazalne sekrecije HCL veće od 15 mEq/h, kod pacijenata sa peptičkim ulkusom, dovoljni da postave sumnju na postojanje Z-E sindroma. Ako nema ovih nalaza, moraju se uraditi provokativni testovi od kojih najveću senzitivnost ima sekretinski test.
Lokalizacija tumora. Gastrinom je veoma teško lokalizovati. Tumor se klinički otkrije u oko 50% pacijenata sa Z-E sindromom koji se upućuju na operaciju. U toku laparotomije, kod 20% pacijenata dijagnostikuju se metastaze ovog tumora.
U određivanju lokalizacije upotrebljavaju se mnoge terapijske metode, a one u sebe uključuju abdominalnu ultrasonografiju, kompjuterizovanu aksijalnu tomografiju (CTscanning), abdominalnu arteriografiju i selektivnuportalnu venografiju, pri čemu se uzimaju uzorci krvi za određivanje vrednosti gastrina.
Novi pristup odredivanju lokalizacije malih gastrinoma moguć je zahvaljujući intraoperativnoj ultrasonografiji. Pomoću ove dijagnostičke metode može se otkriti pankreasni tumor malog dijametra koji hirurg ne može manuelno lokalizovati. Druge dijagnostičke metode, kao što su magnetna rezonanca (MR), određivanje gastrina iz uzorka venske krvi i radiografska detekcija posle selektivne arterijske injekcije sekretina, razhčite tehnike pregleda gama-kamerom omogućiće bolju dijagnozu gastrinoma u njegovom ranom stadijumu.
Lečenje. Pacijenti sa Z-E sindromom ne reaguju na običnu medikamentnu terapiju, a hirurške intervencije koje se koriste u lečenju peptičnog ulkusa takođe nemaju značajnih rezultata. Antacidi mogu samo simptomatski otkloniti bol uzrokovan ulkusom, a resekcija želuca (sa vagotomijom ili bez nje) ili piloroplastika sa vagotomijom ne isključuje recidiv ulkusa. Veliki broj pacij enata sa Z-E sindromom se podvrgava multipnim hirurškim intervencijama, a one se češće ponavljaju kada dijagnoza Z-E sindroma predoperativno nije ustanovljena.
Najsavremenije medikamentno lečenje pacijenata sa Z-E sindromom podrazumeva uzimanje preparatakoji inhibišu aktivnost H+, K+-ATP-aze, tj. preparata Omeprazola. Qvi lekovi u dugotrajnoj upotrebi mogu da izazovu hiperplaziju argentafilnih ćehja želudačne sluzokože, što se manifestuje povećanom sekrecijom serotonina i stvaranjem tzv. sindroma shčnog karcinoidu.
Poznato je da lečenje pacijenata sa Z-E sindromom zavisi od toga da li je dijagnoza postavljena na vreme kao i da se njegova prirodna evolucija mora pratiti zavisno od konkretnog slučaja. Ukoliko je moguća kompletna hirurška resekcija tumora, ova terapijska procedura predstavlja metodu izbora lečenja gastrinoma. Međutim, onajemoguća samo u oko 25% ovih pacijenata. Uspešna resekcija tumora se retko postiže u pacijenata sa MEN I sindromom, jer je tumor multifokalan, a često je praćen već razvijenim metastazama. U tom slučaju, predlaže se lečenje citostaticima u kombinaciji streptozotocin, 5-fluorouracil i Adriamycin čime se postiže redukcijakliničke simptomatologije gastrinoma. Uspešnost ove hemioterapije je ograničenana40% lečenihpacijenata. Međutim, ukoliko je gastrinom neresektibilan, a prisutne su i metastaze, moguće je ove pacijente lečiti antagonistima H2 receptora u kombinaciji sa supraselektivnom vagotomijom ih totalnom gastreoktomijom. Rezultati ovog načina lečenja se još ispituju.
