Akromegalija je hronična bolest koja nastaje kao posleđica viška sekrecije bormona rasta kod odrasilh osoba. Najviše ugrožava zglobni sistem i meka tkiva. Ova bolest smanjuje životni vek bolesnika zbog povećanog kardiovaskulamog mortaliteta, respiratomih komplikacija i maligniteta.
Akromegalija je hronična bolest koja nastaje kao posleđica viška sekrecije bormona rasta kod odrasilh osoba. Najviše ugrožava zglobni sistem i meka tkiva. Ova bolest smanjuje životni vek bolesnika zbog povećanog kardiovaskulamog mortaliteta, respiratomih komplikacija i maligniteta. Zbog komplikacija, neophodno je rano otkrivanje i lečenje bolesti. Prevalencija bolesti je 50-70 na milion, a incidencija 3-4 slučaja miliona godišnje.
Gigantizam predstavlja ubrzan lineami rast bolesnika koji je posledica povećane sekreciie HRTpre završetka puberteta, uvreme kada su otvorene epifizne hrskavice.
Patogeneza. U 99% slučajeva radi se o adenomu somatotropnih ćelija hipofize koji sekretuje HR. Osnovno pitanje je da li je primami poremećaj u hipofizi, ili u hipotalamusnoj kontroli somatotropne ćelije. Primama lezija je u većini slučajeva u somatotropnoj ćeliji. Tumori hipofize su monoklonalni, dakle nastaju klonalnom ekspanzijom jedne neoplastične ćelije. Mutacija u neoplastičnoj ćeliji može dovesti do stimulacije rasta tumora (aktivacije onkogena ćelijski faktor rasta), ili inaktivacije inhibitora rasta (supresor gena) u ćeliji.
40% tumora somatotropnih ćelija ima somatsku mutaciju, koja dovodi do konstitutivne aktivacije cAMP-a. Radi se o mutaciji u G-proteinu i to Gsa-subjedinica. Ova mutacija (gsp) posledica je zamene aminokiselina (arginin201 sa cisteinom ili histidinom) što dovodi do stalne aktivacije cAMP-a u so-
matotropnim ćelijama, usled čega nastaje liipersekrecija HR.
U 1% slučajeva akromegalija možebiti posledica ektopične sekrecije GHRH (gro~ wth hormone releasing hormone) iz tumora pankreasa, karcinoida pluća, dojke, medulamog karcinoma štitaste žlezde i karcinoida timusa. Tada se u hipofizi viđa GHRH-zavisna hiperplazija somatotropnih ćelija, što radiološkim ispitivanjima imponuje kao adenom. Dijagnoza ektopične akromegalije se postavlja merenjem nivoa GHRH u krvi i nalazom tumora koji sekretuje GHRH.
Dijagnoza. Klinički simptomi i znaci u akromegaliji nastaju veomapostepeno. Veći i agresivniji tumori viđaju se kod bolesnika mlađih od 55 godina. Klinički znaci su: gruba koža lica, izraženi nabori iznad očiju (uvećani frontalni sinusi), uvećan nos, usne, razmaknuti zubi (hipertrofija gingiva), isturena donja vilica (prognatija) i uvećan jezilc (makroglosija). Dolazi do uvećanja šaka (menja se prstenje) i stopala (treba veći broj cipela) tj. akralnih delova tela, po čem.i je bolest dobila ime. Znojenje je pojačano zbog hipertrofije znojnih žlezda. Bolesnici se žalc na bolove u zglobovima kolena, kuka i kičme (prerana degenerativna artropija), glavobolju, mišićnu slabost, parestezije i nesanicu. Akromegahci imajuprimamu kardiomegaliju, hipertenziju (35%) i diabetes mcllitus (15-30%). Često se javljauvećanje štitaste žlezde, a hipertireoza nastaje u 3-5% bolesnika. Pošto se klinički simptomi i znaci sporo razvijaju, dijagnoza se kasno postavlja, prosečno za oko 6,5 godina od početka bolesti. Bolest se može prepoznati upoređivanjem serije fotografija nastalih više godina unazad.
Dijagnostički testovi. — Pošto se HR luč! pulsatilno potrebno je uzeti najmanje 4 bazna uzorka HR u toku dana, kao i jedan ir/orak za IGF-I i IGFBP3. Poluživot IGF-I traje nekoliko sati (veoma je stabilan zbog svoje veze sa BP), pa jedna vrednost IGF-I može biti odraz sekrecijeHRza24 sata. IGFBP3 je takođe osetljivi marker viška sekrecije HR. Zbogpulsatilne sekrecije HR, neophodno je uraditi i supresioni test sa oralnom glilcozom (OGTT).
Glikoza kod zdravih osoba suprimuje HR na manje od 1-2 mU/L, što nije slučaj u akromegaliji. U akromegaliji može čak doći (io paradoksalnog rasta nivoa HR, ali ovaj nalaz nije specifičan za akromegaliju već se javlja i u anoreksiji nervozi, bubrežnoj i jeirinoj insuficijenciji (slika 10).
TRH kao i LHRH takođe mogu paradoksalno dovesti do povećanja HR. Dopaminski agonista, bromokriptin, koji kod zdravih osoba dovodi do stimulacije sekrecije HR, kod akromegalije dovodi do paradoksalne supresije HR, što se koristi i u terapijske svrhe.
Rađiološka dijagnoza tumora hipofize se postavlja CT-om sa kontrastom ili NMR-om.
Lečenje. Ciljevi lečenja akromegalije su: 1) normalizacija HR i IGF-I u krvi sa regresijom kliničlce slike; 2) uklanjanje tumora; 3) očuvanje rezerve drugih hormona prednjeg režnja hipofize.
Dakle, potrebno je postići bazni nivo HR ispod 5 mU/LanaOGTT ispod 1-2 mU/Luz normalan nivo IGF-I za starost bolesnika. Ovo se postiže: 1) hirurškim putem, 2) zračnom terapijom i 3) medikamentnom terapijom.
Hirurško lečenje. Prvu liniju u lečenju akromegalije predstavlja transfenoidalna operacija. Operativni uspeh zavisi od veličine tumora. Kod mikroadenoma potpuno izlečenje se viđa kod 60 -70% operisanih bolesnika, a kod makroadenoma u manje od 35% operisanih.
Zračna terapija. — Kod bolesnika kod kojih postoji kontraindikacija za hiruršku intervenciju ili kod kojih hirurška terapija nije dovela do izlečenja, u obzir dolazi zračna terapija. Zračna terapija se sprovodi kao uprolaktinomima. Normalizacija nivoa HR se postiže kod 50% zračenih. osoba, u periodu od 10 godina.
Medikamentna terapija. Medikamentna terapija se prknenjuje u bolesnika kod kojih je kontraindikovana hirurška i zračna terapija, i kod onih kod kojih oba vida lečenja nisu dali željeni rezultat, ili pak u veoma starih osoba. Ova terapija je korisna u periodu kada se čeka dejstvo zračne terapije (više godina). Od lekova najviše korišćeni su bromokriptin i oktreotid (analog somatostatina sa produženim delovanjem). Oko 50% bolesnika na bromokriptinu ima kliničko poboljšanje, ah samo 20% bolesnika ima nivo HR manji od 10 mU/L, a 10% normalizuje IGF-I. Uobičajena doza u akromegaliji je 20 mg dnevno. Oktreotid ima duži poluživot od prirodnog somatostatina i oko 40 puta je biološki potentniji. Obično se daje kao s. c. injekcija tri puta dnevno, ukupno 300 jag.
Posle toga, HR je suprimiran za 4-6 sati. Može še davati i u obliku kontinuirane subkutane infuzije, što značajno smanjuje nivo HR i IGF-I. Novi oblici analoga oktreotida imaju duži poluživot, pa jedna injekcija suprimira HR i IGF-I tokom mesec dana i duže. Oktreotid suprimira sekreciju HR u rokuod30-60min, anormalizujeIGF-Iu47% bolesnika. Oktreotid u 50% bolesnika redukuje veličinu tumora.
Neželjeni efeJđi lečenja. Hirurškom terapijom može doći do mehaničkog oštećenja prednjeg režnja hipofize, kao i pojave diabetes insipidusa (deficit vasopresina). Nazohkvoreja i meningitis su retke komplikacije. Terapija zračenjem dovodi do insuficijencije drugih tropnih hormona hipofize i ima za posledicu hipopituitarizam u 50% bolesnika, za period od 10 godina.
Oktreotid dovodi do prolaznih znakova malapsorpcije, a kao hronična komplikacija javlja se sklonost ka holelitijazi zbog smanjenog motihteta žučne kese.
