Dr Jasmina Petrović: Interakcije lekova i uticaj na uspešnost terapije

U okviru podkasta „Važno je da znam – od simptoma do lečenja“ danas smo razgovarali sa dr Jasminom Petrović kliničkim farmakologom iz UKC Niš. Tema današnjeg podkasta jesu interakcije između lekova i uticaj na uspešnost terapije.

Šta su interakcije lekova?

Jelena Milojević – LekarInfo:  Za početak, recite nam šta su interakcije lekova?

Dr Jasmina Petrović: Kada jedan lek dovodi do kvalitativnih ili kvantitativnih promena u dejstvu drugog leka govorimo o interakciji lekova. Sa druge strane, postoje i drugi agensi koji mogu da utiču na aktivnost lekova kao što su hrana, alkohol, nikotin ili čak i ostaci insekticida u nekim materijama i tada govorimo o interakciji ovih agenasa sa lekovima.

Koji su faktori rizika za pojavu interakcija?

Jelena Milojević – LekarInfo:  Koji su faktori rizika za pojavu interakcija?

Dr Jasmina Petrović: Faktori rizika za pojavu interakcija potiču od samog leka ili od osobina pacijenta. Kada je u pitanju lek, na pojavu interakcija najčešće utiče mala terapijska širina lekova, zatim ako lekovi imaju obilan metabolizam prvog prolaza, znači ukoliko se tokom prvog prolaza metabolišu kroz jetru. Mnogo značajnije jesu osobine samog pacijenta kao što su starost, pol, prisustvo više bolesti kod pacijenta i polifarmacija.

Ali svakako, možda najznačajniji faktor rizika  je starost pacijenta. Jer, po prirodi stvari, stariji pacijenti već imaju više morbiditeta i iz tog razloga uzimaju i veći broj lekova. A, osim toga, kod njih dolazi sa godinama do smanjenja fizioloških funkcija, tako da mogu biti poremećeni ti farmakokineticki parametri na sva četiri nivoa, znači može doći do poremećaja na nivou resorpcija lekova, na nivou distribucije, na nivou metabolizma i eliminacije, ali su negde za pojavu interakcije najvažnije promene na nivou renalne eliminacije. Jer tokom godina kod pacijenata dolazi do smanjenja broja funkcionalnih glomerula, smanjuje se protok krvi kroz bubrege i na taj način se smanjuje i glomerularna filtracija.

Kod starih osoba takođe dolazi do promene u raspodeli, da kažem, između telesnih tečnosti i masnog tkiva, odnosno smanjuje se zapremina telesnih tečnosti, a povećava se količina masnog tkiva i to može značajno da utiče na distribuciju lekova. Kako lipofilnih, tako i hidrofilnih, a to će naročito da se odrazi na lipofilne lekove koje imaju malu terapijsku širinu. Osim toga može da dođe do smanjenja hepatičnog klirensa. Pa, kad je u pitanju centralni nervni sistem, opšte poznato je da negde između 20. i 80. godine starosti, dolazi do smanjenja mase mozga za nekih 20 procenata, znači smanjuje se broj funkcionalnih neurona, smanjuje se broj sinapsi, smanji se volumen sive mase. Tako da su stari pacijenti mnogo osetljiviji na upotrebu tih lekova koji deluju na centralni nervni sistem.

Promene mogu da se jave i na drugim organima, ali isto tako i na srcu, znači srce postaje mnogo manje osetljivo na dejstvo kateholamina i slično. Kad je u pitanju pol, postoje razlike između polova, pre svega zato što žene generalno imaju manju telesnu masu od muškaraca, a osim toga postoje i razlike i u farmakokinetickim, farmakodinamskim, imunološkim i hormonskim mehanizmima, a postoje i neka stanja koja su karakteristicna samo za žene, kao što su menstruacija, trudnoća, menopauza ili pak upotreba hormonskih kontraceptiva. Bitan faktor jeste takođe i postojanje multi morbiditeta kod ovih pacijenata, znači ukoliko pacijent ima više bolesti on će logično upotrebljavati i veći broj lekova, te tako ako pacijent koristi više od pet lekova onda se značajno povećava rizik od pojave interakcija između njih.

Koje vrste interakcije postoje?

Jelena Milojević – LekarInfo: Koje vrste interakcije postoje?

Dr Jasmina Petrović: Postoji četiri vrste interakcije.

Prvi tip interakcija se odvija in vitro, znači odvija se između lekova koji se nalaze u istoj boci za infuziju ili u istoj brizgalici, to su takozvane farmaceutske ili hemijske interakcije. Posledica ovih interakcija može da se ispolji tako što može da dođe do smanjenja dejstva lekova ili pak do ispoljavanja toksičnih efekata leka, a sve usled stvaranja nekih hemijskih kompleksa između lekova u samoj boci za infuziju ili u brizgalici.

Druga vrsta interakcija odvija se između lekova i biohemijskih parametara i ovde imamo dva podtipa, Jedan podtip takvih interakcija odvija se In vivo, znači pod uticajem lekova ili bolje reći njihovih neželjenih dejstava dolazi do promene nekih fizioloških parametara, a drugi podtip se odvija in vitro, znači kada samo prisustvo leka, njegovo hemijsko prisustvo u biološkom materijalu koji se ispituje ometa procese biohemijskih analiza i dobijemo pogrešne rezultate ili lažne rezultate.

I imamo dve vrste interakcija u užem smislu reči to su farmakodinamske i farmakokinetike interakcije.

Farmakodinamske interakcije se odvijaju na mestu delovanja leka, a najčešće se oni odvijaju kada lekovi deluju preko određenih receptora. Lekovi u stvari konkurišu za vezivanje za određeni receptor, i ako imamo više lekova koji deluju preko određenih receptora doći će do interakcije između njih. Možda je najinteresantnije i najbrojnije jesu farmakokineticke interakcije koje mogu da se odvijaju na sva četiri nivoa farmakokinetike, na nivou distribucije, resporpcije, metabolizma i eliminacije. Možda bi bilo dobro da navedem primer tih interakcija.

Kao što je na primer interakcije između omeprazola i ketokonazola. Omeprazol je lek koji je inhibitor protonske pumpe, odnosno smanjuje sintezu želudačne kiseline, a sa druge strane da bi se ketokonazol resorbovao potrebna je kisela sredina, ukoliko pod dejstvom omeprazola dođe do neutralizacije želudačne kiseline biće smanjena ili onemogućena resporpcija ketokonazola i na taj način će izostati njegov terapijski efekat. Drugi primer interakcije se odvija između antibiotika i varfarina, a on se dešava zbog toga što antibiotici pogotovo kod duže upotrebe, dovode do promene crevne flore, bakterijske crevne flore, koja je odgovorna za sintezu fitomenadiona. To je vitamin koji zapravo učestvuje u procesu normalne koagulacije krvi. Ona može biti poremećana zbog smanjene sinteze fitomenadiona i osim toga dodatno, ako pacijent uzima varfarin, koji inače utiče na koagulaciju krvi, kod takvih pacijenata može da postoji povećan rizik od krvarenja.

Vrlo interesantna interakcija je primer između tetraciklina i preparata koji sadrže kalcijum, jer dolazi do vezivanja kalcijuma sa određenim jonskim grupama tetraciklina. Na taj način se stvaraju nerasvorljivi kompleksi, smanjuje se resorpcija lekov,a odnosno tetraciklina, i na taj način izostaje njihov terapijski efekat. Možda se najinteresantnije farmakokinetičke reakcije odvijaju na nivou  odnosno najinteresantniji su kod lekova koji se metabolisu preko enzimskog sistema citohrom p450.

To su možda najbrojnije i da kažem najopasnije interakcije. U tom smislu imamo 2 grupe lekova, jedna grupa lekova jesu snažni inhibitori citohrom p450, takvi su neki antiepileptici, kao što je karbamazepin i fenobarbiton, zatim antituberkulotik rifampicin, ali i kantarion i pod uticajem ovih supstanci doći će do inhibicije enzimskog sistema citohrom p450 i kada imamo lekove koji se metabolišu preko ovog sistema, njihov metabolizam će biti smanjen, posledično biće povećana njihova koncentracija u krvi i može da dođe i do ispoljavanja njihovih neželjenih i toksičnih efekata.

Pod uticajem tih snažnih induktora ovaj enzimskog sistema citohrom p450 dolazi do povećanja nivoa enzima citohroma i lekovi koji se metabolisu preko ovog sistema imaće ubrzani metabolizam, doći će da smanjenje njihove koncentracije u krvi i izostaće njihov terapijski efekat. Imamo lekove koji su snažni inhibitori ovog enzimskog sistema citohroma p450, takvi su neki makrolidini antibiotici kao što su klaritromicin ili eritromicin, zatim neki antivirotici , antimikotici, najčešće u praksi koristimo flukonazol, ali i sok od grejpfruta, to su dakle inhibitori enzimskog sistema citohrom p450 i kada pacijent primenjuje lekove koji se metabolišu preko ovog sistema doći će do povećanja njihove koncentracije u krvi i postoji znatno povećan rizik od ispoljavanje njihovih toksičnih efekata

Da li su sve interakcije klinički značajne i da li interakcija lekova uvek uzrokuju neželjena dejstva?

Jelena Milojević – LekarInfo:  Da li su sve interakcije klinički značajne i da li interakcija lekova uvek uzrokuju neželjena dejstva?

Dr Jasmina Petrović: Interakcije između lekova nisu uvek štetne po osobu koja uzima lekove. Dakle mi te neke interakcije možemo da iskoristimo u terapijske svrhe. Recimo kada lekovi deluju preko određenih receptora mi možemo primenom jednog leka da antagonizujemo dejstvo drugog leka i na taj način smanjimo njegove toksične efekte. Ili ako možemo da koristimo u terapiji više lekova koji deluju preko određenog receptora umesto jednog u velikoj dozi, koristimo dva ili više lekova u manjim dozama i na taj način smanjujemo toksične efekte lekova i smanjujemo rizik od pojave neželjenih dejstava. Sve interakcije takođe nisu klinički značajne, znači o klinički značajnim interakcijama govorimo samo u slučaju kad dođe do pojave velikog broja neželjenih, odnosno ispoljavanja toksičnih efekta ili kada je usled primene lekova neophodna neka medicinska intervencija, znači ukoliko je potrebna hospitalizacija ili produženje hospitalizacije ili ukoliko je potrebna promena režima doziranja.

U praksi se teško može utvrditi ovaj klinički značaj interakcija, mada se ove, u konkretnom slučaju, farmakokineticke interakcije lako predvidive u praksi, jer mi praktično pre registracije leka i puštanja u promet znamo sve o njegovoj farmakokinetici, ali ipak postoje velike individualne razlike između pacijenata i ne možemo da predvidimo klinički značaj interakcije. To je jedino moguće u kliničkim studijama kada se ciljano ispituje i prati jedna intereakcija.

Klinički značaj interakcije se deli u nekoliko grupa prema mogućem štetnom ishodu na pacijenta. One mogu biti ozbiljne, kada dovedu do trajnog oštećenja kod pacijenta, mogu biti umerene, ako zahtevaju promenu režima doziranja, ali tako da ne ostavlja neke trajne posledice na pacijenta i mogu biti minorne, postoje neke neprijatnosti kod pacijenta, ali to ne utiče na terapiju.

Da li je moguće sprečiti pojavu interakcija?

Jelena Milojević – LekarInfo:  Da li je moguće sprečiti pojavu interakcija?

Dr Jasmina Petrović: Veliku većinu interakcija možemo da sprečimo poznavajući farmakokinetiku i farmakodinamiku lekova. Možemo prilagoditi doziranje lekova određenom pacijentu, možemo i uticati na režim uzimanja lekova, znači da se lekovi kod kojih je moguća pojave interakcije uzimaju u različito vreme i takođe je neophodno da se prati ishod interakcije da bi smo reagovali blagovremeno.

Da li možemo prijaviti neželjena dejstva nastala iz interakcije lekova?

Jelena Milojević – LekarInfo:  I za kraj, recite nam da li možemo prijaviti neželjena dejstva nastala iz interakcije lekova?

Dr Jasmina Petrović: Neželjena dejstva koja nastaju iz interakcije lekova prijavljuju se Agenciji za lekove, kao i sve neželjene reakcije, odnosno prijavljuju se Nacionalnom centru za farmakovigilancu i to je najbolje da uradi lekar koji je primetio kod svog pacijenta pojavu te interakcije, odnosno pojavu neželjenog dejstva usled interakcije. Na sajtu Agencije za lekove postoji obrazac za prijavu neželjenog dejstva, to je na sajtu agencije za lekove adresa www.alims.gov.rs. Kada lekar popuni prijavu sa svim podacima koji su relevatni, odnosno napiše sve podatke koje zahteva obrazac, on tu prijavu šalje na mail adresu Nacionalnom centru na adresu neželjene.reakcije@alims.gov.rs Ono što je važno da napomenem jeste da lekar koji prijavljuje sumnju na neželjeno dejstvo, nije neophodno da lekar bude siguran da je to neželjeno dejstvo nastalo upotrebom lekova ili da je usred interakcije, dovoljna je  njegova sumnja da bi se to prijavilo Nacionalnom centru.