Sepsa

Iako je prisustvo mikrobnih agenasa u krvi čoveka davno klinički povezano sa ozbiljnim stanjima organizma, ona su dugo definisana pojmovima brojnih, često međusobno neusaglašenih tumačenja. Novim saznanjima o patofiziologiji sistemskih efekata infekcije omogućena je neophodna adaptacija vrednosti njihovih uobičajenih termina: bakterijemije, sepse, septikemije, septičnog šoka i dr.

Klasifikacija redefinisanih pojmova (tabela 1) ima značaj kliničkog kvantifikovanja prikazanog kontinuuma moguće progresije, od asimptomatske bakterijemije do ireverzibilnog šoka, SINDROMA SISTEMSKOG INFLAMATORNOG ODGOVORA (SIRS) – odgovora organizma na širok spektar insulta, koji mogu biti i infektivni, kao u datim septičnim stanjima.

ETIOLOGIJA I EPIDEMIOLOGIJA

SIRS mogu indukovati gljivice (npr. Candida spp.), neke protozoe (uključujući Plasmodiumfalciparum) ili virusi (npr.virusi hemoragijskih groznica), a pre svega, i gotovo sve bakterije (tabela 2). Njegove septične manifestacije su danas osnovni uzrok hospitalnog morbiditeta i mortaliteta, sa rastućom prevalencijom tokom poslednjih 30 godina.

Ovakvo stanje je posledica sve veće učestalosti oportunističkih, nosokomijalnih infekcija. Nastaju propagacijom-komenzalne flore iz nativnih staništa (gastrointestinalni trakt, koža) u sistemsku cirkulaciju, premošćavanjem odbrane domaćina (agresivnim dijagnostičkim i hirurškim procedurama, prisustvom urinamih i intravaskulamih katetera) ili njenom supresijom (radio, hemo, kortiko-terapijom i hroničnim bolestima). Istovremeno, pad incidencije infekcija virulentnim patogenima koji invadiraju krvotok „sami po sebi“ (npr: rikecioze, leptospiroze; trbušni tifus) i napredak u njihovom lečenju, dodatni su razlog da septična stanja danas smatramo „bolestima medicinskog progresa““.

Sepsa PATOGENEZA

Uobičajeni mikrobni inicijatori i endogeni medijatori inflamacije (tabela

3)         su odgovorni i za njenu moguću kulminaciju SIRS-om, patogenetskim supstratom septičnih stanja.

Najčešće mu predhodi propagacija infektivnih agenasa u krvotok, npr: Gram-negativne bakterijemije, tokom kojih, lipopolisaharidnom aktivacijom gotovo svih celulamih (posredstvom CĐ14 receptora) i humorlanih (posredstvom Hagemanovog faktora) medijatora zapaljenja dolazi do razvoja sepse i endotoksičnog šoka.

Ređe, SIRS indukuje i lokalna progresija infekcije, npr: produkcija streptokoknih i stafilokoknih superantigena, sposobnih da premoste normalno visoko-specifičan mehanizam limfocitine aktivacije i time izazovu sindrom toksičnog šoka.

Patofiziološki: Prevladavanjem perifernog odbrambenog kapaciteta inflamatomog odgovora infekcijom, dolazi do njegove ekscesivne sistemske aktivacije koja izlazi iz zaštitnih okvira i sama vodi multiorganskoj disfunkciji ili otkazu (MOD ili MOF).

Ključ njihovog nastanka je slom vaskularne homeostaze praćen tkivnom hipoksijom. Tako, komponente komplementa, metaboliti arahidonske kiseline, NO, bradikinin, serotonin i drugi vazoaktivni medijatori zapaljenja, uslovljavaju perifernu vazodilataciju. i povećanje vaskularne permeabilnosti, sa padom efektivnog volumena cirkulišuće krvi. Kompenzatoma simpatička aktivnost, sada, selektivnom vazokontsrikcijom redukuje protok krvi kroz kožu i visceralne organe.

Njeno kompromitovanje, daljim delovanjem inicijatora hemodinamskih promena, razvojem diseminovane intravaskulame koagulacije (nekontrolisanom aktivacijom koagulacionog i fibrinolitičkog sistema), miokardnom depresijom različitog porekla (npr delovanjem TNF-a), dovodi do neadekvatne perfuzije i vitalnih organa. Istovremeno, TNF-a, PAF, C5a, IL-8, tromboksan,neutrofilna migracija i aktivacija, efektima na nivou pluća redukuju oksigenaciju krvi. Hipoksemija i postojeća hipoperfuzija rezultiraju celijskom hipoksijom, skretanjem ka anaerobnom metabolizamu, Iaktičnom acidemijom i metaboličkom acidozom, te nastankom teških parenhimskih oštećenja, manifestovanih MOD/MOF-om.

Patoanatomski: Generalno, histološki nalaz je posledica kombinovanih efekata izmenjene perfuzije, hipoksije, acidoze i koagulopatije: na plućima – od nakupljanja inflamatomih ćelija i tečnosti u intersticijalnom i alveolarnom prostoru do fibroze, komplikovan trombozama, hemoragijama, atelektazama; bubrezima – akutna tubulama nekroza, izuzetno i kortikalna nekroza; srcu – degenerative promene do dilatantne kardiomiopatije; jetri – zonalna nekroza; mozgu

polja fokalne ishemije i hemoragija; crevima – superficijalne ulceracije; periferiji – vaskularne promene do nekroza u teškim slučajevima, koji su obično praćeni i hemoragijskini promenama u kori nadbubrega (Waterhouse-Fridrichsenov sindrom meningokokcemija).

Dodatno ovim alterativnim promenama, prisustvo infektivnih agenasa u krvi može indukovati opštu reaktivnu hiperplaziju retikuloendotelijalnog sistema (odgovornog za njeno „čišćenje““) i nastanak metastatskih žarišta zapaljenja u bilo kom organu ili tkivu.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOZA

Osnovu kliničke slike i dijagnoze septičnih stanja čine, pre svega manifestacije SIRS-a, t.j. nespecifični simptomi sistemskih reakcija organizma i njihovih komplikacija MOD/MOF-om.

Tipično se, izraženom opštem infektivnom sindromu (febrilnost, groznica, drhtavica, preznojavanje, glavobolja, prostracija…) i njegovim laboratorijskim pokazateljima (leukocitoza, ubrzana SE, povišen nivo CRP i prokalcitonina…) pridružuju znaci hemodinamskih promena:

–           prvo tzv. TOPLOG ŠOKA: vazodilatacija (topla, kolorisana koža) sa sniženom sistemskom vaskulamom rezistencijom (SVR), padom centralnog venskog pritiska (CVP), hipotenzijom, tahikardijom, povećanim udarnim i minutnim volumenom srca;

–           potom HLADNOG ŠOKA: izražena vazokonstrikcija (hladna koža, čak hipotermija, palor i periferna cijanoza, oligurija), porast SVR, dalja hipotenzija i pad CVP, kao i pad minutnog i udarnog volumena.

Pluća reaguju već na samom početku hemodinamskih promena tahipnejom, praćenom mogućom respiratornom alkalozom (^ arterijskog pritiska C02, t pH), sa ciljem kompenzovanja slabe tkivne perfuzije (t laktata u krvi, -l pH). Obzirom da su jedan od najvulnerabilnijih organa u sepsi, ubrzo dolazi do njihovog oštećenja razvojem adultnog respiratornog distres sindroma (ARDS).

Karakteriše se đispnejom, radiološkim nalazom difuznih pulmonalnih infiltrata (intersticijalni edem), relativno normalnim levim atrijalnim pritiskom i povećanim pulmonalnim arterijskim pritiskom (dokaz plućne hipertenzije nekardijalnog porekla), kao i značajnom hipoksemijom (arterijski pritisak 02< od 60 mmHg).

Izraženi parametri tkivne anoksije i, na kraju, smanjenje arterijsko-venske kiseoničke diferencijacije, indikatori su kasne – IREVERZIBILNE FAZE ŠOKA.

Progresijom SIRS-a/sepse, na datu simptomatologiju se superponiraju manifestacije MOD/MOF-a. Početna oligurija hipovolemijskog porekla, praćena laboratorijskim parametrima prerenalne azotemije, sa oštećenjem bubrežne funkcije (izostenurija, dalji razvoj uremije) napreduje ka anuriji. Javljaju se znaci insuficijencije levog i/ili desnog srca i razne aritmije.

Dolazi do: izmena stanja svesti, od konfuznosti do kome; pojave mučnine, povraćanja, dijareje; krvarenja iz gastointestinalnog, genitourinamog trakta i po koži. Žutica je relativno retka, dok su manje abnormalnosti funkcionalnog ispitivanja jetre uobičajene (umereni porast aminotransferazne aktivnosti, vrednosti alkalne fosfataze i bilirubina). Moguća je i pojava edema usled „kapilarnog curenja““ i hipoalbuminemije.

Primami ciljevi kliničke evaluacije su: postavljanje dijagnoze, procena težine septičnog stanja i sagledavanje dinamike njegovog razvoja. Smemicama AJUCD/ASCCM (tabela 1.) su dati neki od ključnih znakova za praćenje moguće progresije sepse u tešku sepsu i šok, sa sve izraženijim dokazima disfunkcije organa, kojoj najčešće prethodi period višečasovne hemodinamske nestabilnosti. Međutim, egzaktna klinička prezentacija i dinamika razvoja SIRS-a su, pre svega, i po njegovoj definiciji, uslovljene karakterom odgovora organizma.

Tako u imunokompromitovanih osoba (stariji, deca, hronični bolesnici…), neočekivana hipotenzija, konfuznost i dezorijentisanost, ili npr hiperventilacija, mogu biti jedine manifestacije sepse, a njena dalja evolucija fulminantna, do razvoja refraktamog šoka za svega par sati. Zato je važno kod ovih pacijenata razmišljati o sepsi u okviru diferencijalne dijagnoze bilo kakve neobjašnjive promene opšteg stanja.

Upoznavanje „biološkog“ profila pacijenta je neophodno i sa aspekta određivanja vec postojećih lokusa smanjene rezistencije i prevencije njihove dekompenzacije tokom sepse.

Sledeci osnovni dijagnostički zadatak predstavlja određivanje prirode infekcije kojom je SIRS indukovan. Specifični simptomi, tok oboljenja, rezultati pomoćnih kliničkih ispitivanja, dispozicija i ekspozicija organizma, mogu uputiti na njeno primarno ili sekundama žarišta i sugerisati sam karakter uzročnika. Na primer, promene u krvnoj slici: izražene i kvantitativne i kvalitativne promene (TPMN, toksične granulacije u njima i skretanje u levo) kod koknih, leukopenija kog Gram-negativnih i hemoliza kod anaerobnih sepsa; ili promene po koži: petehijalno-purpuriformni raš meningokoknih, echyma gangrenosum P. Aeruginosa i vezikulozno-pustulozni egzantem stafilokoknih sepsa.

U krajnjoj instanciji, svaka klinička sumnja na sepsu, kao i njenu moguću etiologiju, zahteva promptnu potvrdu brzom identifikacijom i određivanjem antimikrobne osetljivosti agensa. Tri seta hemokultura i tri dana njihove pažljive observacije su dovoljni da se u preko 90% pacijenta dokumentuje bakterijemija. Praćenje znakova mikrobnog rasta i do 10 dana se preporučuje za verifikaciju osetljivih uzročnika i u slučajevima prethodne antibioterapije.

Iz istih razloga, ili zbog intermitentnog karaktera bakterijemije, negativna kultura krvi ne isključuje dijagnozu septičnog stanja, a neophodna su i bakteriološka ispitivanja sputuma i urina (u svim slučajevima), drugih relevantnih telesnih tečnosti (kada su klinički indukovana) i materijala sa rana ili primarnih i sekundarnih žarišta (ukoliko su prisutna). Kada su dostupne, brzini dijagnostikovanja značajno doprinose automatizovane mikrobiološke tehnike i detekcija mikrobnih antigena ili nukleinskih kiselina tehnikama molekularne biologije (monoklonalna At, „blotting“ testovi, PCR).

Sepsa TERAPIJA

Rana klinička sumnja i organizovan dijagnostički prilaz su preduslovi uspešnog tretmana septičnih stanja. Njegove dalje osonove su: agresivan početak adekvatne antimikr.obne terapije, opsežna pomoćna terapija i mere usmerene ka neutralizaciji predisponirajucih faktora.

Antimikrobna terapija

Primena opštih pricipa antimikrobne terapije u septičnim stanjima podrazumeva njihov rani empirijski tretman, generalno širokog spektra, po pravilu kombinacijom antibiotika, pre svega baktericidnog delovanja, parenteralno aplikovan u maksimalnim dozama optimalne administracije.

On se modifikuje: prema mestu infekcije koje određuje verovatnu mikrobiologiju i potrebe sa aspekta penetracije antibiotika u određena tkiva; prema uslovima ekspozicije organizma takođe sugerišu poreklo, ali i moguću rezistenciju agensa; i prema dispoziciji organizma kojom može biti alterisana i prezentacija bolesti i spektar uzročnika.

Korišcenjem datih faktora, u njihovim najčešćim varijacijama, formulisani su brojni modeli empirijskog tretmana septičnih stanja

Ovakve preporuke zahtevaju kritičku primenu, prilagođenu neuobičajenim kombinacijama pretpostavki iz kojih su izvedene i izmenama mikrobiologije sepse u vremenu (npr., poslednje decenije sve češći Grampozitivni uzročnici) ili prostoru (različita mikrobna prevalencija i rezistencija u različitim geografskim i socio-ekonomskim uslovima).

U svakom slučaju, empirijski tretman zahteva svakodnevno praćenje i revizije u skladu sa kliničkom situacijom ili pristiglim rezultatima bakterioloških ispitivanja.

Dodatno antibioterapiji, razvojem mikrobne rezistencije je ponovo aktuelizovana terapija septičnih stanja antiserumima: rekonvalescentnim, od imunizovanih donora i imunoglobulinskim preparatima za intravensku primenu.

Pomoćna terapija (mere podrške)

Pomoćna terapija je predstavljena simptomatskim merama tretmana septičnih stanja, sa krajnjim ciljem održavanja adekvatne tkivne perfuzije i oksigenacije. Preduslov njenog sprovođenja je kontinuirano praćenje parametara koji mogu pružiti uvid u dinamična i kompleksna događanja indukovana SIRS-om.

Tretman hemodinamskih promena:

Četiri bazična indeksa za praćenje hemodinamskih promena su: kožna vazokonstrikcija (pokazatelj periferne rezistencije); pulsnipritisak (procena udarnog volumena); diureza na sat (parametar splanhničkog protoka krvi); i levi atrijalni pritisak (status pulmonalne cirkulacije i leve ventrikulame funkcije) ili barem centralni venski pritisak (odnos između desne ventrikulame funkcije i efektivnog volumena krvi).

Centralni venski i levi atrijalni pritisak imaju značaj vodiča u korekciji hipovolemije, što praktično podrazumeva balans između rane-energične nadoknade tečnosti (potrebne da se održi tkivna perfuzija i organska funkcija) i prepunjenosti tečnošću (rizik razvoja ARDS-a). Optimalne supstituente volumena predstavlja kombinacija kristaloida i niskomolekularnih koloidnih rastvora (izbegavati albumine zbog rizika infekcije i dekstrane zbog rizika krvarenja).

Ukoliko se hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 90 mmHg ili redukcija njegovog bazalnog nivoa > 40 mmHg), praćena tahikadrijom, perifernom vazokonstrikcijom i oligurijom (< 20 ml/h) ili anurijom (radna dijagnoza šoka u sepsi) nastavi i nakon dovoljne nadoknade tečnosti [septični šok po definiciji (tab. 1)], indikovana je terapija simpatomimetičkim aminima. Zavisno od stanja cirkulacije i moguće miokardne supresije, prema njihovim vazopresomim i/ili inotropnim dejstvima, daju se epinefrin, norepinefrin (stimulatori a-adrenergičkih receptora) ili dopamin, dobutamin i izoproterenol (stimulatori (3 receptora).

Tako, možda najčešće korišćen, dopamin (2-25 p,g/kg/min) dovodi do dilatacije koronarnih, renalnih i cerebralnih krvnih sudova, uz istovremenu redukciju u snabdevanju skeletnih mišića krvlju, sa porastom minutnog volumena srca i sistolnog pritiska. Međutim, uniformni režim tretmana ne postoji, a najbolji se efekti postižu pažljivom observacijom odgovora i, po potrebi, izmenama agenata, do eventualnog ordiniranja i a-adrenalitika (fenoksibenzamin i fentolamin).

Mere podrške respiracije:

Smanjena saturacija arterijske krvi kiseonikom upućuje na mogući razvoj ARDS-a, dok je sve vreme, do ireverzibilne faze šoka, njegova potrošnja u tkivima povećana (arterijsko-venske 02 diferencijacija). Mere respiratorne podrške za kupiranje postojećeg „kiseoničkog duga“ u septičnim stanjima podrazumevaju: 02 suplementaciju (nazalno, maskom…), mehaničku ventilaciju, pa čak i pokušaje ekstrakorporalne oksigenacije.

Tretman koagidopatije:

Laboratorijski markeri diseminovane intravaskulame koagulacije (DIK) su: prolongirano protrombinsko i parcijalno tromboplastinsko vreme, snižen fibrinogen i faktori koagulacije, kao i porast fibrin degradativnih produkata ili D-dimera. Tek njihova udruženost sa manifestnim krvarenjima zahteva supstitucioni tretman transfuzijama trombocita (kod pada Tr) i krioprecipitatom ili svežom smrznutom plazmom (pri depleciji fibrinogena ili koagulacionih faktora).

Antikoagulantna terapija se rutinski ne preporučuje, a davanje heparina je indukovano samo tokom DIK-a u refraktamom šoku i u prisustvu plućnih embolijskih fenomena ili pelvičnih tromboflebita. Modulacija koagulacije antitrombinom III i fibrinoliticima streptokinazom ili urokinazom je u fazi kliničkog ispitivanja.

Ostala pomoćna terapija:

Tek nakon sprovedenih predhodnih postupaka, po potrebi se pristupa: infuzijama natrijum-bikarbonata, opreznoj digitalizaciji brzo delujučim intravenskim preparatima, primeni diuretika, transfuzijama eritrocita (hemoglobin < 9 g/dl), ili drugim simptomatskim merama.

Kortikoterapija:

Brojnim kontroverzama po pitanju njenih efekata, pod sumnju je stavljen i  značaj, do skoro široko rasprostranjene, rane i kratkotrajne primene visokih doza kortikosteroida u endotoksičnom. šoku, tako da ni danas nema formalnih preporuka za kortikoterapiju septičnih stanja.

Eksperimentalna terapija:

Visok morbiditet i mortalitet septičnih stanja su razlog stalnih pokušaja unapređenja njihovog tretmana. Rezultatima više linija ispitivanja (indukcije, prevencije, praćenja i modifikacije SIRS-a) danas je pažnja fokusirana na eksperimentalne intervencije čija je meta kooperativno delovanje osnovnih proinflamatomih citokina: TNF-a, IL-1 i IFN-y. Mogući antagonisti njihovih sistemskih efekata su: solubilni TNF receptori (sTNFr), IL-1 receptor antagonist (IL-IRa), solubilni IL-2 receptori (sIL-2r), IL-4, IL-10 i drugi antizapaljenjski medijatori.

Mere ka otklanjanju predisponirajućih faktora

Cesto presudni za krajnji uspeh tretmana septičnih stanja su postupci sa ciljem delovanja na činioce koji i dovode do njihovog razvoja. Eliminacija svih mogućih fokusa infekcije (drenaža abscesa, ekscizija nekrotičnog tkiva, uklanjanje inficiranih urinamih, intravaskulamih katetera…) je terapijski imperativi, kao i poboljšanje statusa osnovnog oboljenja (npr postizanje remisije u leukemiji), obično predstavlja preduslov oporavka.

PROGNOZA I PREVENCIJA

Značaj po pitanju prognoze definitivnog ishoda septičnih stanja imaju faktori koji se tiču odbrambenih snaga pacijenta (uzrast, metabolički status, predhodna i predisponit.ajuća oboljenja…) i prirode samog infektivnog agensa (nepovoljan tok pri polimikrobnim infekcijama, infekcijama P. aeruginosa., Candida spp…), bolje rečeno, njihovim odnosom određen karakter odoljenja.

Tako, mortalitet bakterijemija od 10-20% raste, preko 20-30% u sepsi, do 50 i čak 80% pri razvijenom šoku ili MOF-u. 40-60% ukupnog mortaliteta septičnih stanja, pored sveg napretka medicine i upravo zbog njega, opravdava svaki napor u njihovoj prevenciji: sprečavanje širenja infekcija u bolnicama (naročito na odeljenjima intezivne nege), zbrinjavanje „rizičnih pacijenata“ u tzv „protektivnim uslovima“, njihova hemo i imuno-profilaksa, ili povećanje nespecifičnih odbrambenih sposobnosti, npr faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (GCSF).