Glomerulske bolesti

Glomerulske bolesti predstavljaju raznorodnu grupu oboljenja u kojima su jedino ili pretežno oštećeni glomeruli. Promene na drugim strukturama bubrega, kao i ekstrarenalni poremećaji koji prate glomerulske bolesti samo su posledica morfoloških i funkcionalnih oštećenja glomerula.

Morfološka podela Glomerulske bolesti

Patohistološka podela glomerulskih bolesti zasniva se na rezultatima ispitivanja bubrežnog tkiva, dobijenog biopsijom bubrega, primenom svetlosne elektronske mikroskopije i imunohistoloških metoda. Sve se glomerulske bolesti mogu prema morfološkoj slici podeliti na neproliferativne oblike koje karakterišu promene na glomerulskoj membrani ili proces skleroze, i proliferativne oblike.

Prema svojoj raširenosti promene u glomerulu mogu biti: fokalne, kada su zahvaćeni samo neki glomeruli, difuzne, zahvaćeni su svi ili gotovo svi glomeruli, globalne, kada je zahvaćen ceo glomerul i segmentne, zahvaćen je samo jedan deo glomerula, dok su drugi delovi nepromenjeni. Glomerule čine tri tipa ćelija endotelne, epitelne i mezangijske i svaki od tih tipova ćelija može da proliferiše u pojedinim glomerulskim bolestima. Pored toga, proces zapaljenja u glomerulu privlači polimorfonukleare i monocite. Zbog toga postoji širok spektar patohistoloških slika kojima se mogu ispoljiti proliferativni oblici.

Morfološka podela glomerulskih bolesti je od velikog značaja za razumevanje i proučavanje ovih oboljenja. Na tabeli 1 prikazana je morfološka klasifikacija glomerulskih bolesti koju je 1982. god. dala Svetska zdravstvena organizacija i prema kojoj se glomerulske bolesti dele na grupu primarnih i sedam grupa sekundarnih glomerulskih bolesti.

Imunopatogeneza

Danas se smatra da dominantnu ulogu u razvoju glomerulonefritisa imaju imunski patogenetski mehanizmi. Njihovo poznavanje rezultat je brojnih eksperimentalnih i kliničkih istraživanja. Od posebnog su značaja bila proučavanja eksperimentalnih glomerulskih bolesti, uvođenje biopsije bubrega u rutinsku kliničku praksu, kao i razvoj imunoloških, a posebno imunohistoloških metoda.

U nastanku glomerulonefritisa učestvuju dva osnovna imunska mehanizma, koji se razlikuju prema lokalizaciji i rastvorljivosti antigena uključenih u imunske reakcije. U prvom se stvaraju antitela na nerastvorljive antigene, vezane za bubrežno tkivo, najčešće za glomerulsku bazalnu membranu. Ovi antigeni su ili nativni, strukturni sastojci bubrežnog tkiva ili su u njega usađeni. U drugom su antigeni rastvorljivi i nalaze se u telesnim tečnostima, gde i reaguju sa antitelima.

Tako se stvaraju imunokompleksi koji se mogu istaložiti u različitim strukturama bubrega. Taloženje antitela ili imunokompleksa u bubrežno tkivo praćeno je aktivacijom medijatora i sledstvenim oštećenjem tkiva. Uloga ćelijske imunosti i mononukleusno-fagocitnog sistema u patogenezi glomerulskih bolesti manje je poznata.
Glomerulske bolesti izazvane antitelima na antigene vezane za glomerule. Antitela protiv antigena glomerulske bazalne membrane (GBM) u manje od 5% slučajeva uzrok su glomerulonefritisa u ljudi. Nefritogeni antigen u GBM je nekolagenozni karboksi-terminalni deo molekula prokolagena tipa IV.

Imunologija na lekarinfo.com

Anti-GBM-antitela najčešće pripadaju IgG klasi i mogu se prikazati imunofluorescentnim tehnikama kao linearni depoziti duž GBM. Dokazano je da anti-GBM-antitela reaguju unakrsno i sa antigenima bazalne membrane drugih organa. Do promena najčešće dolazi na plućima, gde se duž bazalne membrane plućnih alveola mogu dokazati anti-GBM-antitela i komplement. Klinički se to ispoljava plućnim krvarenjima tipičnim za Goodpastureov sindrom.

Malo se zna o faktorima odgovornim za stvaranje anti-GBM-antitela kod ljudi. Pretpostavlja se da uzrok može biti promena vlastitih antigena zbog prethodnog oštećenja GBM toksinima ili infektivnim agensima,
na koje imuni sistem reaguje kao na strane antigene; unakrsna reakcija u kojoj antitela stvorena protiv nekog egzogenog antigena** zbog velike antigenske sličnosti, reaguju sa vlastitim antigenima ili gubitak imuno tolerancije prema bazalnoj membrani usled smanjenja imunosupresivnih mehanizama

Glomerulske bolesti uzrokovane antitelima na antigene usađene u glomerule. Prema savremenim shvatanjima imunopatogeneze glomerulskih bolesti postoji još jedan imunski mehanizam oštećenja glomerula u kome antitela reaguju sa antigenima vezanim za glomerule. Ovi antigeni nisu prirodni sastojci glomerula, već su to različiti endogeni i egzogeni molekuli usađeni u zid glomerulskih kapilara ili mezangijum. Postoje različiti fizičko-hemijski i imunološki mehanizmi putem kojih se antigeni mogu usaditi u glomerul. Usađeni antigeni reaguju sa specifičnim homolognim antitelima iz cirkulacije, uzrokujući tako stvaranje imunokompleksa in situ.

Iako su ovi imunski mehanizmi nastanka glomerulonefritisa dokazani u različitim eksperimentalnim modelima, njihov značaj u razvoju humanih glomerulonefritisa samo se pretpostavlja. Tako se patogeneza membranoznog glomerulonefritisa pokušava objasniti upravo stvaranjem imunokompleksa in situ, a ovaj se mehanizam pretpostavlja i za IgA nefropatiju i neke sekundarne glomerulonefritise.

Glomerulske bolesti uzrokovane vezivanjem antitela za rastvorljive antigene (imunokompleksni glomerulonefritisi). Smatra se da preko 75% glomerulonefritisa u ljudi nastaje kao posledica imunopatogenog dejstva imunokompleksa. Mada je u humanim imunokompleksnim glomerulonefritisima teško identifikovati antigensku komponentu, neprekidno se otkriva sve veći broj sistema antigen-antitelo u bolesnika sa ovim glomerulonefritisima. Smatra se da dugotrajno prisustvo bilo kog antigena može dovesti do stvaranja nefritogenih imunokompleksa. Antigeni se mogu podeliti na egzogene (bakterije, virusi, gljive, paraziti, lekovi, strani serumi) ili endogene (tumorski antigeni, tireoglobulin, nukleusni antigeni, imunoglobulini, eritrocitni antigeni, antigeni bubrežnih kanalića).

Uslovi za stvaranje patogenetski značajnih imunokompleksa zavise osim od prirode antigena, i od količine i dužine zadržavanja antigena u cirkulaciji, od funkcionalnog stanja imunskog sistema, genetske predispozicije i mehanizma uklanjanja stvorenih imunokompleksa. Veličina imunih kompleksa, koja zavisi od relativnih koncentracija antigena i antitela u cirkulaciji, od posebnog je značaja za sudbinu imunokompleksa u organizmu. U znatnom višku antitela stvaraju se veliki, često nerastvorljivi imunokompleksi, koje iz cirkulacije brzo uklanjaju mononukleusne fagocitne ćelije u jetri i slezini. Mali imunokompleksi, koji se stvaraju u višku antigena, zadržavaju se dugo u cirkulaciji i mogu lakše da dopru do ciljnog organa izazivajući u njemu zapaljenjski proces. Dokazano je da su imunokompleksi veličine od 15 do 19 S izrazito nefritogeni.

Brojni činioci pogoduju odlaganju cirkulišućih imunokompleksa u glomerulskim kapilarima. Kroz bubrege u svakom minutu protiče jedna petina minutnog volumena krvi, a hidrostatski pritisak u glomerulskim kapilarima je znatno viši i oni su propustljiviji od kapilara u drugim organima. Značajni su i negativni električni naboj GBM, fagocitna funkcija mezangijskih ćelija, specifični receptori za aktivisanu treću komponentu komplementa i Fc-fragment imunoglobulina u glomerulima.

Deponovani imunokompleksi mogu se imunofluorescentnim tehnikama prikazati kao granularni depoziti imunoglobulina i komplementa u zidu glomerulskih kapilara i u mezangijumu.
Medijatori imunskog oštećenja u glomerulskim bolestima. Oštećenje glomerula u glomerulskim bolestima nastaje kao posledica procesa zapaljenja izazvanog imunim medijatorima koji se aktiviraju i/ili oslobađaju posle taloženja antitela u glomerule. Bez obzira na to da li se antitela vezuju za nerastvorljive antigene bubrežnog tkiva ili se talože u imunokompleksima, ona pokreću niz različitih reakcija.

Aktivacijom sistema komplementa stvaraju se biološki aktivni fragmenti koji izazivaju hemotaksiju leukocita, povećanje propustljivosti krvnih sudova, mobilizaciju leukocita iz kostne srži, ispoljavanje imunske adherencije i opsonizacije što izaziva liziranje ćelija.
U oštećenju glomerula učestvuju i polimorfonuklearni leukociti koji se u glomerulu nakupljaju privučeni produktima aktivacije komplementa ili mehanizmima imunske adherencije. Oni oslobađaju lizozomalne enzime i druge supstance, uključujući reaktivne kiseonične radikale, što izaziva fragmentaciju GBM i destrukciju tkiva.
U pojedinim oblicima glomerulskih bolesti nakupljaju se makrofagi u glomerulima. Kao i polimorfonukleari, makrofagi izlučuju enzime i kiseonične metabolite koji oštećuju tkivo. Makrofagi izlučuju interleukin 1, koji stimuliše proliferaciju glomerulskih ćelija i fibroblasta.

Aktivacija Hagemanovog faktora imunokompleksima pokreće koagulacioni sistem i sistem kalikrein-kinin. Uticaj ovih sistema na tok bolesti nije još dovoljno ispitan.

Celularna imunost u patogenezi glomerulonefritisa. — Dugo se smatralo da celularna imunost nema direktnu ulogu u patogenezi glomerulskih bolesti. Međutim, infiltracija mononukleusnim ćelijama dokazana u brojnim oblicima glomerulonefritisa, kao i eksperimentalni model u kome se glomerulonefritis može preneti suspenzijama imunskih ćelija, ali ne i serumom, upućuju na značaj celularnog imunskog odgovora u patogenezi ovih oboljenja. U nekim humanim glomerulskim bolestima nije utvrđen nijedan humoralni mehanizam koji bi mogao usloviti nastanak tih bolesti. Zbog toga se za njih pretpostavlja da su upravo posledica poremećaja celularne imunosti.

Klinički simptomi glomerulske bolesti

Glomerulske bolesti uzrokuju različiti etiološki činioci koji pokrećući različite imunske, biohemijske ili metaboličke procese uslovljavaju široki spektar morfoloških promena. Prema svom poreklu glomerulske bolesti se mogu podeliti na primarne glomerulske bolesti u kojima se patološki proces odvija, pre svega, u bubrezima i sekundarne glomerulske bolesti u kojima oštećenja glomerula nastaju u toku sistemskih, hereditarnih, metaboličkih ili biohemijskih poremećaja.

Klinički se, međutim, ova različita oštećenja glomerula ispoljavaju malim brojem znakova, a to su: proteinurija, hematurija, smanjenje jačine glomerulske filtracije i poremećaji izlučivanja vode i soli.

Kombinacijom ovih znakova, koji mogu biti različito izraženi, nastaje pet osnovnih kliničkih sindroma kojima se ispoljavaju glomerulske bolesti:

–    akutni glomerulonefritis,
–    brzoprogredirajući glomerulonefritis,
–    asimptomatske mokraćne nenormalnosti,
–    nefrotski sindrom,
–    hronični glomerulonefritis.