Multipla endokrina neoplazija tip 1 (MEN1)

Multipla endokrinaneoplazija, tip 1 (Synclroma V/ermer) podrazumeva udruženost neoplazmi paratireoidne žlezde, hipofizne žlezde i endokrinih ostrvaca pankreasa. U tabeli 1 date su moguće kombinacije udruženosti bolesti.

Multipla endokrinaneoplazija, tip 1 (Synclroma V/ermer) podrazumeva udruženost neoplazmi paratireoidne žlezde, hipofizne žlezde i endokrinih ostrvaca pankreasa. U tabeli 1 date su moguće kombinacije udruženosti bolesti.
MEN 1 se nasleđuje autosomno dominantno, tako da dete obolelog roditelja ima 50% šanse da nasledi predisponirajući gen.
Ovaj sindrom ima nekoliko specifičnih karakteristika. Prva je da je multicentričan unutar jednog organa, budući da svaka od endokrinih ćelija unutar zahvaćenog organa možebiti neoplastično transformisana. Druga rau je karakteristika da je početna lezija hiperplazija, koju prate adenomatozne ili karcinomatozne promene. Posebno je zanimljivo dakod iste osobe mogu istovremeno da se jave sve tri patoanatomske promene (hiperplazija paratireoidnih žlezda; adenom hipofize i maligni insulinom) ili pak da se unutar jedne endokrine žlezde nađu zajedno sve tri promene (hiperplazija insulamih ćehja, adenom gastrinom i maligni glukagonom u pankreasu). Treća karakteristika je da neoplastični proces u jednom organu može da utiče na razvoj bolesti u drugom organu. Četvrtakarakteristikaje da se sindromrazvij a u periodu od 3 0 do 40 godina i da će nj egove manifestacije uglavnom zavisiti od toga kada je prvi put prepoznat.
Kako se bolest nasleđuje autosomno dominantno, izuzetno je važno u kliničkoj dijagnostici otkriti i prepoznati bolestmeđu članovima porođice. Detekcija se vrši primenom endokrinoloških i biohemijskih proba i genetskim analizama kod članova porodica koje su ugrožene ovom bolešću, radi ranog otkrivanja i prevencije razvoja neoplazme.

Hiperparatireoidizam (Hyperparathyreoidismus)
Najčešća manifestacija unutar MEN1 jeste hiperparatireoidizam. Nastaje usled postojanja hiperplazije jedne ili više paratireoidnih žlezda, premda su opisani i pojedinačni i multipni adenomi (češće kod starijih bolesnika). Prepoznaje se po postojanju povišenih nivoa kalcijuma i paratireoidnog hormona (PTH), a osetljivostprepoznavanja se povećava izračunavanjem po albuminu korigovanog kalcijuma ili određivanjem jonizovanog kalcijuma. Kliničke karakteristike hiperparatireoidizma u MEN 1 se ne ra-
zlikuju od idiopatskog hiperparatireoidizma i podrazumevaju postojanje nefrolitijaxc; kostne abnormalnosti i gastrointestinalne i mišićnoskeletne tegobe.
Diferencijalno dijagnostički ga treba razlikovati od porodične paratireoidne hiperplazije; porodičnog adenomatoznog hiperparatireoidizma i porodične hipokalciuriiske hiperkalcemije.
Operativno lečenje je jedini terapijski izbor.

Neoplazme endokrinih ostrvaca pankreasa
Drugu abnonnalnost po učestalosti u MEN 1 predstavlja neoplazija endokrinih ostrvaca pankreasa i ona se obično pojavljuje udružena sa abnormalnostima paratireoide. U endokrinim ćelijama pankreasa u okvini prekomerne hormonske sekrecije možc sc stvarati: pankreasni polipeptid (75-85%); gastrin (60%); insulin (25-35%); vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) (3-5%); glukagon 5-10%) i somatostatin (1-5% slučajeva). Pored navedenih hormona, u tumoru mogu da se stvaraju i drugi hormoni, kao što su ,\(‘TH; CRH; GHRH; kalcitonin; neurotenjrjn; GIP i drugi.
Dijagnostika pankreasnih neoplazmi se vrši na osnovu karakteristične kliničke slike, ocircđivanja hormona i radioloških pretraga. fedna trećina pankreasnih neoplazmi pokazuje maligne karakteristike, uključujući tu i postojanje metastaza u jetri. Razlikovanje benignih od malignih tumora se vrši na osnovu histoloških karakteristika i prisustva ili odsustva metastaza.
Za rano prepoznavanje pankreasnih neoplazmi u populaciji sa rizikom preporučuje bC odredivanje pankreasnog polipeptida i ciistrina, pre i posle odgovarajućih stimulusa. Rano prepoznavanje tumorabi trebalo na vreme da omogući hirurško uklanjanje tumora i izlečenje bolesnika.

Zollinger-Ellisonov sindrom (Syndroma Zollinger-Ellison)
Ovaj sindrom, u čijoj je osnovi ekscesivno lučenje gastrina, se nalazi u više od 50% bolesnika sa MEN 1 koji imaju tumore pankreasnih ostrvaca. Kliničku sliku Syn(iroraa ZoIIinger-Ellison sačinjava povećano stvaranje želudačne kiseline, recidivirajući multipli peptički ulkusi, dijareja i ezofagitis.
Dijagnoza se postavlja na osnovu nalaza povećane sekrecije želudačne kiseline, povccane bazne koncentracije gastrina (obično veći od 200 pg/ml) i preteranog odgovora posle stimulacije sekretinom ili kalcijumom.
Diferencijalno dijagnostički ga treba odvojiti od drugih stanja sa hipergastrinemijom, kao što su ahlorhidrija; terapija sa H-2 receptorskim antagonistima ili omeprazolom; resekcijaaa tankog creva i nelca druga stanja.

Insulinom (Insulinoma)
Tumorbeta-ćelijapankreasa, koji luči insulin, insulinom, javlja se u jedne trećine bolesnika sa MEN 1. Insulinomi mogu biti benigni i maligni (25%). Detalji kliničke slike, dijagnostike i lečenja su identični kao kod sporadičnih slučajeva insulinoma i opisani su u poglavlju o hipoglikemijama.

Glukagonom (Glucagonoma)
Glukagonom je tumor alfa-ćelija endokrinog pankreasa, koje preobilno luče glukagon. Sindrom glukagonoma sačinjava hiperglikemija, nekrolitični migratomi eritem kože, anoreksija, zapaljenje usne duplje, anemija, depresija, dijareja i venske tromboze. Važno je istaći da polovina bolesnika sa MEN 1 ima povišene vrednosti glukagona, i da hiperglukagonemija nije uvek udružena sa pojavom glukagonoma (koga ima samo mali procenat bolesnika). Dijagnoza se postavlja na osnovu tipične kliničke slike i povišenih vrednosti glukagona. Metode za lokalizaciju tumora su identične onima kod insulinoma, a lečenje je hirurško.
Kontrolu simptoma, ali ne nažalost i kontrolu rasta tumora, mogućeje postići primenom analoga somatostatina oktreotidom.

Sindrom vodene dijareje (Syndroma Verner’Morrison)
Kliničku sliku ovog sindroma sačinjavaju vodena dijareja, hipokalemija, hipohlorhidrija i sistemska acidoza. Dijareja je gotovo po pravilu udružena sa tumorom u ostrvcima pankreasa, pa je sindrom nazvan još i sindrompankreasne kolere. Danas se zna da pored pankreasnih tumora vodena dijareja može biti udružena i sa pojavom nekih drugih tumora, kao što je to npr. karcinoid. Smatra se da je uzrok navedene kliničke slike hipersekrecija VlP-a (vazoaktivnogintestinalnog polipeptida).

Tumori hipofize
Tumori hipofize se nalaze u više od 50% bolesnika sa MEN1, i predstavljaju problem za uobičajeno hirurško uklanjanje zbog svoje multicentričnosti. Uglavnom se razlikuju tri tipa sekretome aktivnosti u ovim tumorima: hipersekrecija prolaktina (što uzrokuje kliničku sliku prolaktinomasa pojavom amenoreje, galaktoreje i steriliteta); hiperselcrecija hormona rastenja (što dovodi do razvoja akromegalije) i hiperselcrecija ACTH (što dovodi do Cushingove bolesti). Posebne entitete u okviru MEN 1 mogu predstavljati ektopična sekrecija GHRH iz pankreasnog tumora koja dovodi do akromegalije i ektopična seh-ecija CRH koja može da uzrokuje Cushingovu bolest.
Pored navedenih tumora, u MEN 1 se javlja udruženost sa karcinoidima i mnogobrojnim supkutanim i visceralnim lipomj. ma. Karcinoidi u MEN1 su obično loka] izovani u timusu, plućima i gomjim partijanui gastrointestinalnog trakta. Pojava klasičnc kliničke slike za karcinoid (crvenilo, dijare ja i bronhospazam) je retka. Efikasna konlro’la navedenih simptoma se može postići primenom oktreotida.

Terapija MEN 1. Većina bolesnika sa MEN 1 biva tokom života i prirodne evolucije MEN 1 podvrgnuta hirurškim proceclurama, radi odstranjenjapojedinih tumora. [J većini slučajeva hirurška intervencija ne osigurava definitivno izlečenje, tako da se bolesnik mora podvrći multiplim hirurškim procedurama. Stoga je veoma važno, pri lečenju bolesnika sa MEN 1, imati jasno postavljcn cilj, i izbeći sporadične intervencije svaki put kada neki od tumora bude otkriven.
Hirurška intervencija zbog hiperpaiatireoidizma u MEN 1 je indikovana u slučajevima kada bolesnik ima povišene vrednosti kalcijuma (> 3 mmol/l), nefrolitijazu sa kalcijumskim kamenovima i koštanomišične manifestacije hiperparatireoidizma. Dodatni razlog za korekciju hiperkalcemijc u MEN 1 jeste činjenica da ona dovodi uo stimulacije lučenja gastrina i razvoja Zollinger-Ellisonovog sindroma u MEN 1.
Postoje dva hirurška pristupa u korckciji hiperparatireoidizma u MEN 1 prvi jc kompletnaparatireoidektomija i implantacija dcla odstranjenog tkiva žlezdi u nadlaklicu, a drugi je uklanjanje trećine i polovine žlezdc sa obeležavanjem preostalog tkiva paraiireoidne žlezde radi eventualnog naknadnog uklanjanja.
U slučaju postojanja pankreasnih tumora koji luče insulin, glukagon, VIP, GIIKH i CRH vrši se hirurško odstranjenje jerdosadašnja medikamentozna terapija nije dala zadovoljavajuće rezultate. Za razliku od naveđenih, Zollinger-Ellisonov sindrom može biti tretiran dvojako: medikamentozno (primenom H9 receptorskih antagonista: cimetidin ili ranitidin ili inhibitorom H+, {C+’ATP-aze: omeprazolom) čime seblokira sklonost ka razvoju ulkusa ili hirurški, odstranjenjem tumora (obično u slučajevima solitamog tumora). Za multiple tumore u ZES ili one sa metastazama u jetri, preporučuje se navedena medikamentozna terapija. U porodicama kod kojih postoji visoka učestalost malignih tumora sa smrtnim ishodom, preporučuje se totalna pankreatektomija radi prevencije razvoja metastaza.
Prolaktinom se najčešće leči primenom bromokriptina. Hirurško uklanjanje tumora, najčešće transfenoidalnim putem, se primenjuje kod tumora koji sekretuju hormon rastenja i dovode do akromegalije; kod tumora koji sekretuju ACTH i dovode do Cushingove bolesti, kao i kod nefunkcionalnih tumora hipofize koji sekretuju alfa-subjedinicu.