Juvenilni idiopatski artritis

Juvenilni idiopatski artritis (JIA) je najčešće reumatsko oboljenja u dece i vodeći uzrok invalidnosti. Predstavlja heterogenu grupu oboljenja, nepoznate etiologije, koje se manifestira hroničnim sinovitisom i otokom mekih tkiva.

Etiologija JIA-e je nepoznata. Postoji više teorija, ali se smatra da je za nastanak oboljenja nužna interakcija imunogenetske osetljivosti i faktora okoline. Naime, postoji pretpostavka da kod predisponirane dece dolazi do narušavanja imune reaktivnosti nekih tipova ćelija. Mogući faktori okoline za koje se pretpostavlja da mogu narušiti ovu reaktivnost su neki vurusi (parvovirus B₁₉, virus rubeole, Ebstein-Barrov virus), trauma, hiperreaktivnost domaćina na autoantigene i povećana reaktivnost T-ćelija.

Nesporna je uloga citokina u patogenezi JIA-e. Citokini su hormonu slične molekule koje luče različite vrste ćelija. Dok hormoni cirkuliraju u krvi, citokini difundiraju u prostore između ćelija, vežući se za njihove receptore, modelirajući njihovu aktivnost (tzv. parakrini efekt). Široko prihvaćen model patogeneze JIA-e uključuje kaskadu u kojoj nepoznati artrogeni antigen deluje na T-limfocite (CD4+). Aktivirani T-limfociti podstiču makrofage da luče inflamatorne cito kine kao što su faktor tumorske nekroze (TNF-alfa) i interleukin-1 (IL-1). Ovi citokini igraju osnovnu ulogu u stimulaciji inflamatornog odgovora. Na osnovu ovoga može se reći da je JIA posledica citokinske disregulacije.

Incidencija je u raznim populacijama u rasponu od 3,5-18/100.000, a prevalencija je oko 100/100.000 dece.

Rezultat ovakvih etioloških zbivanja je sinovitis s hipertrofijom, hiperplazijom, hiperemijom i edemom sinove. Uz ovo se javlja hiperplazija endotelijalnih krvnih sudova te ćelijska infiltracija s mononuklearnim i plazma ćelijama. Prisutna je akumulacija aktiviranih T-ćelija u sinoviji. Fibrin može graditi sloj na sinoviji ili može biti inkorporiran u nju. Hipertrofija ćelija sinove, fibroblasta i krvnih sudova dovodi do razvoja papilarnih izraštaja koji mogu dosegnuti dimenziju 2,5 x 0,2 cm. U slučaju napredovanja bolesti ili nemogućnosti njene kontrole formira se nakupina inflamatornog granulacionog tkiva koja je označena kao panus. To predstavlja početak procesa urastanja hiperplastične sinove u hrskavicu, s daljnjom erozijom zglobne hrskavice i susedne kosti i posledičnim narušavanjem integriteta i funkcije zgloba.

Kriteriji za postavljanje dijagnoze:

• Početak bolesti pre navršene 16. godine života,

• Artritis jednog ili više zglobova (otok, bol, ograničenje pokreta i toplota kože),

• Trajanje bolesti šest nedelja ili duže.

Nomenklatura i klasifikacija ovog oboljenja, pa i kriteriji za postavljanje dijagnoze u prošlosti su menjani. U Evropi je prihvaćen termin juvenilni idiopatski artritis, dok je u Sjedinjenim Američkim Državama u upotrebi termin juvenilni reumatoidni artritis. Podela JIA-e je još uvek bazirana na načinu početka bolesti, mada su naročito u evropskoj literaturi prisutni i drugi načini klasifikacije.

Prema početku i toku bolesti u prvih šest meseci razlikujemo tri tipa JIA-e:

• Poliartritis: 5 ili više inflamiranih zglobova,

• Oligoartritis: <5 inflamiranih zglobova,

• Sistemski artritis s karakterističnim tipom temperature (Still).

U kliničkoj slici glavna odrednica JIA-e je inflamacija zgloba. Početni znaci su jutarnja ukočenost, bol i otežana pokretljivost zglobova, uz zamor. Osim zahvaćenosti zgloba, u 80% pacijenata imamo vanzglobne manifestacije (febrilnost, kožne promene, organomegalija, limfadenopatija, zahvaćenost parenhimatoznih organa, seroznih ovojnica, očiju, krvnih sudova…).

Poliartritis je najčešći tip JIA-e, sa simetričnom zahvaćenošću velikih (kolena, radiokarpalni zglobovi, laktovi, kukovi) i malih zglobova (prsti, kičma, temporomandibularni zglobovi). Ovo sliči reumatoidnom artritisu odraslih. Na prstima ruku i nogu nalazi se karakteristično vretenasto zadebljanje interfalan gealnih zglobova, uz znake inflamacije i ograničenu funkciju. U skoro 50% bolesnika zahvaćeni su kukovi, pa pojava koksartritisa treba da pobudi sumnju na ovu bolest. Obično se javlja u predškolskoj i školskoj dobi, češće kod devojčica. U zavisnosti od prisustva reumatoidnog faktora deli se na seropozitivni i seronegativni tip.

Oligoartritis mahom zahvata nesimetrično velike zglobove donjih ekstremiteta (kuk, koleno, skočni zglob). Od nabrojanih zglobova najčešća manifestacija bolesti je na kolenu. Zahvaćenost zglobova gornjih ekstremiteta ne karakteristična za ovaj tip oboljenja. Nekad su prisutne promene u periartikularnim mekim delovima, s otokom dorzuma šaka i stopala, kao i zahvaćenost burzi i tetivnih ovojnica (bursitis, tendovaginitis). U više od 25% slučajeva kod ovog tipa imamo promene na očima u obliku iridociklitisa (uveitis), koji može biti jedina manifestacija bolesti. Promene na očima imaju oskudnu simptomatologiju i često protiču neopaženo, a kada se otkriju nalazimo uznapredovale stade bolesti. Ako se ovaj uveitis ne leči ili se neadekvatno leči u kasnijim stadijima bolesti, na očima se razvijaju teški defekti u obliku sinehija, zamućenja sočiva, povišenja intraokularnog pritiska, pa i slepoće. Zbog toga je kod ovih bolesnika potreban ciljani okulistički biomikroskopski pregled prednjeg očnog segmenta u početku svaka tri, a kasne svakih šest meseci. Na osnovu udruženosti s karakterističnim antigenima HLA, kao i vremenu početka i spolu bolesnika razlikujemo dva tipa bolesti.

Sistemski početak bolesti može biti udružen sa zglobnim manifestacijama ili se one javljaju kasne u hroničnoj fazi bolesti. Ova forma bolesti je najčešća između treće i osme godine života, uz karakterističnu intermitentnu febrilnost (dva dnevna skoka temperature u trajanju 2-4 sata, s lošim opštim stanjem i trajanjem febrilnosti duže od 2 nedelje) i makulozni, eritematozni osip koji se pogoršava u fazi povišene temperature. Osip je boje lososa, makulozan, linearan ili kružni, dimenzije 2-5 mm, raspoređen uglavnom na trupu i proksimalnim delovima ekstremiteta. U više od polovine obolelih prisutan je generalizirani limfadenitis, hepatosplenomegalija, upala seroznih ovojnica (perikard, pleura, peritoneum). Ređe su promene na bubrezima i centralnom nervnom sistemu. Može biti prisutna anemija i gubitak telesne težine.

Dijagnoza se postavlja na osnovu karakteristične kliničke slike. Nema pouzdanog laboratorijskog testa koji bi bio presudan u postavljanju dijagnoze. Prisutni su pozitivni parametri upale (ubrzana SE, pozitivan i/ili povišen CRP, albuminsko-globulinska inverzija s povišenjem alfa 2 i gamaglobulina). U krvnoj slici leukocitoza s neutrofilijom, anemija, trombocitoza, te povećane vrednosti IgG i IgM. Također su pozitivni, ali u mnogo manjem procentu nego kod odraslih laboratorijski testovi koji ukazuju na imunološki proces oboljenja (reumatoidni faktor, antinuklearna antitela, imuni kompleksi…).

Sinovijalna punkcija predstavlja dijagnostičko-terapeutsku proceduru. Neophodna je kod prisutnog zglobnog izleva da bi se isključio gnojni artritis. Sino vijalni eksudat kod JIA-e je žilav, visoke viskoznosti, ali ne gnojan. U njemu se mogu naći upalne ćelije i ragociti, a karakteristična je snižena vrednost glukoze i povišena vrednost imunih kompleksa i komplemenata.

Radiološki u inicijalnoj fazi imamo otok mekih tkiva, a kasne opsteoporozu kao rezultat hronične inflamacije i inaktiviteta, ubrzan rast kostiju u duljinu zbog pojačane prokrvljenosti, te periostalno zadebljanje u okolini zahvaćenog zgloba. U kasnijem toku bolesti dolazi do erozije zglobnih hrskavica, što je znak ireparabilnosti procesa. Na ovo se nadovezuju suženja zglobnih prostora, stvaranje cista i uzura s posledičnom luksacijom i ankilozom zgloba.

Neka deca imaju perzistentne artralgije mada ne zadovoljavaju kritere za postavljanje dijagnoze JIA. Dijagnoza ovog oboljenja kod takvih bolesnika može se nekada postavti i nekoliko godina nakon početnih simptoma.

U diferencijalnoj dijagnozi dolaze druga reumatološka oboljenja, ali i celi niz drugih bolesti koje u toku svog postojanja mogu imati sistemske i zglobne manifestacije, kao i njihovu kombinaciju.

To su:

• Lupus eritematodes, za koji je karakterističan leptirasti eritem lica, anemija, leukopenija, trombocitopenija, te prisustvo Le ćelija i antinuklearnih antitela.

• Juvenilni dermatomiositis, koji može imati sistemske i zglobne manifestacije. Na ovo oboljenje ukazuje karakterističan raš, ljubičasta prebojenost kože očnih kapaka, lica, usana, mišićna slabost, pozitivan nalaz elektromiografe i mišićne biopsije, kao i povišen nivo kreatinfosfokinaze u serumu.

• Sklerodermija, koja se manifestira otokom mekih tkiva duž prstiju, zglobovi nisu zahvaćeni i postepeno nastaje ograničenje pokreta.

• Alergijski vaskulitis uz petehijalni kožni osip predominantno na donjim ekstremitetima može uzrokovati otok skočnih zglobova.

• Reumatska bolest, koja uz sistemske manifestacije ima migrirajući poliartritis, koji traje znatno kraće nego artritis kod JIA-e.

• Trauma često koincidira s JIA-om, u diferencijaciji pomažu pažljiva anamneza, radiološki nalaz, negativni laboratorijski parametri inflamacije te ortopedska konsultacija.

• Infektivni artritis ima karakterističan lokalni nalaz s balotmanom patele te crvenom i toplom kožom, a punkcija zgloba otkriva supurativni intraartikularni sadržaj.

• Reaktivni ili postinfektivni artritis (poststreptokokni, postenteritični, postviralni artritis) nastaje nakon navedenih oboljenja, a na njihovu mogućnost ukazuju pozitivni anamnestički podaci, izolacija uzročnika i pozitivni serološki testovi.

• Hondromalacija patele

• Juvenilni psorijatični artritis može postojati i u odsustvu tipičnih psorijatičnih promena. Prisutne su zglobne manifestacije na malim zglobovima šake i ru čnog zgloba. Na ovo oboljenje mogu ukazati promene na noktima i pozitivni anamnestički podaci na psorijazu (po ILAR klasifikaciji je jedan od tipova JIA-e).

• Kod izoliranog bola u kuku s ograničenjem pokreta dolazi u obzir supurativni artritis, osteomelitis, Legg-Calve-Perthesova bolest, kao i hondroliza kuka.

• Kod izoliranog bola u kolenu u diferencijalnoj dijagnozi treba razmatrati Morbus Osgood-Schlatter. Bol i otok kolena često nastaje nakon ekscesivnih fizičkih naprezanja kolena (vožnja biciklom, skakanje), a javlja se karakteristična bolna osetljivost područja tuberositas tibiae i prepoznatljiv radiološki nalaz.

• Inflamatorne bolesti creva često su udružene sa zglobnim manifestacijama (M. Chron).

• Leukoza se može manifestirati zglobnim promenama znatno pre pojave blasta u periferiji. Na prirodu oboljenja ukazuje anemija, trombocitopenija, leukocitoza s pojavom blasta u periferiji. Sternalni punktat otkriva pravu prirodu bolesti.

• Primarni tumori kosti mogu početi s bolnim manifestacijama u zglobu.

• Dijabetes, cistična fibroza i glikogenoza mogu imati zglobne manifestacije.

• Artropatije dece s hemofilijom. Zbog opetovanih trauma zgloba može nastati deformacija i ograničena funkcija zgloba.

• Utrikarija u sklopu kožnih promena može dati i otok zgloba.

Hipermobilitet zglobova, često prisutan kod školske dece, uzrokuje artralgije. Patogeneza tog bola ne u potpunosti jasna, ali se može dovesti u vezu s minimalnim traumama ili napetošću mišića zbog održavanja uspravnog položaja tela.

Ciljevi tretmana su rano suzbijanje inflamatornih zglobnih promena, sprečavanje oštećenja kosti, očuvanje normalnog položaja i pokretljivosti zglobova, kao i omogućavanje normalnog fizičkog i psihičkog razvoja deteta. Tretman mora biti komplementarno multidisciplinaran. Terapija je dugotrajna i potrebna je izuzetna kooperativnost pacijenta i njegovih roditelja. Farmakoterapija ima herarhijski pristup. Bazalni lekovi su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (Ibuprofen 20-40 mg/kg na dan (tri ili četiri doze) do 60 mg/kg na dan (šest dnevnih doza) kod sistemske forme bolesti, Naproksen 10-20 mg/kg na dan (dve dnevne doze), Diklofenak 1-3 mg/kg na dan (tri dnevne doze), Piroksikam 0,3-0,6 mg/kg na dan (četiri dnevne doze). Od navedenih lekova najčešće se koristi ibuprofen. Primena ovih lekova uvek podrazumeva dodatak antacida u tretmanu zbog zaštite gastrične sluzokože. Ako se ovim lekovima u periodu od tri meseca ne postigne zadovoljavajuća klinička i laboratorijska remisija, njima se dodaju antireumatici, koji modificiraju bolest (Methotrexat 10-25 mg/m2 telesne površine (0,3-0,6 mg/kg) sedmično, uz dodatak folne kiseline 1 mg na dan, Hydroxychloroquine 6 mg/kg na dan, Sulfasalazine 50 mg/kg na dan, Aurothiomalate 1 mg/kg sedmično, Auranofin 0,1-0,2 mg/kg na dan, Penicillamine 5-10 mg/kg na dan). Od ove grupe lekova najčešće se koristi methotrexat. Moguće je i kombinirati lekove iz ove grupe ako ne postignuta zadovoljavajuća remisija. Kod rezistentnih formi JIA-e, kao i formi s prognostički nepovoljnim indikatorima (aktivna sistemska bolest, poliartikularna forma, pozitivan reumatoidni faktor i antinuklearna antitela, rana zahvaćenost sitnih zglobova, subkutani noduli, komplikacije visusa…) u zadnjih se petnaest godina koriste biološki lekovi (Etanercept, Infliximab, Anakinra, Leflunomid), koji također spadaju u grupu lekova koji modificiraju bolest. Rane često korišteni kortikosteroidi danas se primenjuju samo kod sistemskog artritisa, iridiciklitira ili kao tzv. «bridge» terapija za brže kliničko poboljšanje dok supstance sa sporim delovanjem ne preuzmu svoju funkciju. Indicirano je intraartikularno davanje steroida, posebno kod oligoartikularnih formi oblenja koji se na ovaj način dugo mogu držati pod kontrolom. Primena svih antireumatika kao potencijalno toksičnih lekova zahteva čest laboratorijski monitoring, posebno krvne slike i jetrenih fermenata. Farmakoterapija je samo jedan od vidova tretmana, koji podrazumeva istovremenu primenu ne manje važnog fizikalnog, hirurškog, radnog, psihosocijalnog tretmana…

Tok i prognoza JIA-e su individualno visoko varijabilani. Neki pacijenti se potpuno oporave, dok drugi dugo u životu imaju ozbiljne simptome i značajne funkcionalne ispade. Mada se često navodi da 80% dece s JIA-om dosegne odraslu dob u remisiji, ti nalazi se nisu mogli potvrditi dostupnim podacima nakon dugogodišnjeg praćenja takvih bolesnika. Uprkos tretmanu, oko 45% dece ima aktivnu bolest, nekad s teškim funkcionalnim ograničenjima na početku odrasle dobi. Prognoza umnogome zavisi od tipa oboljenja i eventualnom postojanju indikatora loše prognoze. Oligoartritis, ako ne nastupe komplikacije na očima, ima dobru prognozu. Kod seropozitivnog poliartritisa i sistemskog početka bolesti s poliartritisom ne može se očekivati povoljan klinički tok. Sistemski početak bolesti bez zglobnih manifestacija ili s oligoartritisom može imati dobru prognozu i ugodan klinički tok.

Prognozu čine neizvesnom i moguće ortopedske komplikacije, kao što je nejednaka dužina ekstremiteta, s posledičnom skoliozom, poplitealne ciste, fleksione kontrakture itd.

I uz najoptimalniji medikamentozni tretman ostaju problemi psihosocijalne adaptacije, profesionalne orijentacije, zapošljavanja, a u budućnosti i zdravstvenog osiguranja takvih pacijenata. JIA-u moramo promatrati kao hroničnu i socijalnu bolest.